Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Tuberöse Sklerose (TSC) [Q85.1]

OMIM-Nummer: 191100, 605284 (TSC1), 613254, 191092 (TSC2)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Tuberöse Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex, M. Bourneville-Pringle) ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung mit großer klinischer Variabilität. Die Inzidenz wird mit ca. 1:7.000 angegeben. Charakteristisch sind multiple, lokale Areale unvollständiger und abnormer Gewebedifferenzierung, sog. Hamartien, die bei verstärkter Proliferation als Hamartome bezeichnet werden, aber gutartig bleiben. TSC kann sich in fast allen Organen manifestieren, wobei Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Haut und Augen am häufigsten betroffen sind. Die Organmanifestationen sind jedoch alle fakultativ, keines dieser Symptome ist immer nachweisbar. Einige Symptome haben keinen Krankheitswert, weisen jedoch darauf hin, dass die betroffene Person Anlageträger ist. Anhand der aktualisierten, 2013 veröffentlichten diagnostischen Kriterien kann die Diagnose Tuberöse Sklerose (TSC) sowohl genetisch als auch klinisch gestellt werden. Demnach ist der alleinige Nachweis einer pathogenen Mutation im TSC1- oder TSC2-Gen ausreichend für die Diagnosestellung. Die klinischen Manifestationen werden in 11 Haupt- und 6 Nebenkriterien eingeordnet, wobei sowohl zwei Hauptkriterien als auch die Kombination von einem Haupt- und mindestens zwei Nebenkriterien TSC sichern, während entweder ein Haupt- oder mindestens zwei Nebenkriterien TSC möglich machen. 

Molekulare Ursachen sind Mutationen im TSC1- und TSC2-Gen. In Familien mit mehreren Betroffenen sind Mutationen des TSC1- und des TSC2-Gens gleich häufig, 70% der TSC-Fälle treten allerdings sporadisch durch Neumutationen auf, wobei in diesen Fällen nur in 10-15% TSC1 und in 70% TSC2 verändert ist. Insgesamt sind TSC2-Mutationen viermal häufiger als TSC1-Mutationen. Bei beiden TSC-Genen handelt es sich um Tumorsuppressor-Gene, die auf zellulärer Ebene rezessiv wirken, d.h. nur dann zur lokalen Entstehung von Hamartomen führen, wenn durch zwei unabhängige Mutationen beide homologen TSC-Gene inaktiviert wurden. Die TSC1- und TSC2-Genprodukte Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex und haben eine zentrale Funktion innerhalb grundlegender Signaltransduktionswege, über die Zelladhäsion, Transkription und Zellproliferation, Vesikeltransport und Zellmigration gesteuert werden. Am bedeutendsten ist die Insulin-vermittelte mTOR-Signaltransduktion.  Der Tuberin-Hamartin-Komplex inhibiert die Aktivität der Serin-Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Infolge von TSC1- oder TSC2-Mutationen kommt es zur Überaktivierung der mTOR-Signaltransduktion und zu einer verstärkten Proliferation in den charakteristischen TSC-Läsionen. Durch die Interaktion von Hamartin und Tuberin führt die Inaktivierung beider Kopien eines der beiden TSC-Gene zum Funktionsverlust des gesamten Proteinkomplexes und somit zur gleichen Pathogenese. Bis auf einige Ausnahmen ist keine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation möglich.

Bei Ausfall des TSC1/TSC2-Komplexes kann die aktivierte mTOR-Signaltransduktion auch durch Medikamente gehemmt werden. Klinische Studien bei TSC-Patienten haben gezeigt, dass die mTOR-Inhibitoren Rapamycin (Sirolimus, Rapamune®) und dessen Derivat RAD001 (Everolimus, Afinitor®, Votubia®) das Wachstum von Angiomyolipomen der Niere und von Riesenzellastrozytomen des Gehirns hemmen und darüber hinaus die Angiofibrome im Gesicht, die Epilepsie und die respiratorische Funktion bei Lymphangiomyomatose positiv beeinflussen können.

Das TSC1-Gen besteht aus 23, das TSC2-Gen aus 41 proteinkodierenden Exons. Bisher wurden über 1800 verschiedene Mutationen in beiden TSC-Genen veröffentlicht. Die Mutationen sind in beiden Genen über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen alle Mutationstypen. Der Großteil aller beschriebenen 470 Mutationen im TSC1-Gen führt zu einem vorzeitig verkürzten Genprodukt, krankheitsverursachende Missense-Mutationen und größere Deletionen sind mit weniger als 17% bzw. 3%  relativ selten. Bei den 1350 im TSC2-Gen beschriebenen Mutationen sind alle Arten von Punktmutationen etwa gleich häufig. Im Gegensatz zum TSC1-Gen machen hier Verluste größerer Genbereiche etwa 6% aus, wobei in ¾ davon neben dem TSC2-Gen zusätzlich das chromosomal benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen ist. Patienten mit diesem TSC2/PKD1 Contiguous Gene Syndrome weisen sowohl klinische Merkmale einer TSC als auch einer ADPKD mit frühem Manifestationsalter auf. Die Mutationssuche in beiden TSC-Genen mittels Sequenzierung erfasst ca. 90% aller bisher bekannten Mutationstypen. Bis zu 10% der Mutationen in beiden TSC-Genen sind größere Deletionen. Bei etwa 85% aller Patienten mit der klinisch gesicherten Diagnose Tuberöse Sklerose kann durch die Kombination der Routinemethoden Sanger-Sequenzierung und Deletions-/Duplikationsdiagnostik mit MLPA eine Mutation in einem der beiden TSC-Gene detektiert werden. Bei einem Teil der mit diesen Methoden molekulargenetisch nicht aufzuklärenden Fälle liegen Mutationen in regulatorischen Regionen der beiden TSC-Gene oder genetische Mosaike vor, die mittels Deep Sequencing der gesamten genomischen Regionen beider TSC-Gene detektiert werden können.

Art und Verteilung der bisher weltweit identifizierten Mutationen im TSC2-Gen (insgesamt 2655, davon 1666 verschiedene, 1344 krankheitsverursachend, Stand Juni 2013). Darunter schematisch die Exon-Struktur des TSC2-Gens mit bekannten strukturellen und funktionellen Domänen (© Karin Mayer).

 

Literatur

Krueger and Northrup, Pediatr Neurol 49:255 (2013) / Mayer et al, Eur J Hum Genet, advance online publication 12 June 2013; doi: 10.1038/ejhg.2013.129 (2013) / Bissler et al, Lancet 381:817 (2013) / Franz et al, Lancet 381:125 (2013) / Kwiatkowski  in Tuberous Sclerosis Complex. Genes, Clinical Features and Therapeutics (Kwiatkowski/Holets Whittemore/Thiele, eds.)  chap. II.4: 29-57 (2010) / Orlova and Curatolo, Ann N Y Acad Sci 1184:87 (2010) / Inoki and Guan, Hum Mol Genet 18:R94 (2009) / Curatolo et al, The Lancet 372:657 (2008) / Au et al, Genet Med 9:88 (2008) / Kozlowski et al, Hum Genet 121 :389 (2007) / Yates, Eur J Hum Genet 14:1065 (2006) / Wienecke et al, Am J Kidney Dis 48:E27 (2006) / Sancak et al, Eur J Hum Genet 13:731 (2005) / Au et al, J Child Neurol 19:699 (2004) / Dabora et al, Am J Hum Genet 68:64 (2001) / Mayer et al, Hum Mutat 14:401 (1999) / Roach, J Child Neurol 13:624 (1998)