Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Thanatophore Dysplasie (TD) [Q77.1]

OMIM-Nummer: 187600 (TD1), 187601 (TD2), 134934 (FGFR3)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall, Dipl.-Biol. Christina Sofeso

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Thanatophore Dysplasie (TD) ist eine Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang (bzw. durch dominante Neumutationen verursacht) und einer Inzidenz von 1 : 20.000 - 40.000. Die TD ist damit eine der häufigeren Formen letaler Skelettdysplasien. Klinisch ist die Erkrankung durch schweren disproportionierten Kleinwuchs mit rhizomel verkürzten Extremitäten, einem sehr schmalen Thorax sowie Makrocephalus (evtl. Kleeblattschädel) charakterisiert. Betroffene Kinder sterben meist in den ersten Lebensstunden, jedoch gibt es Patienten, die mehrere Jahre alt werden.

Die Thanatophore Dysplasie wird in zwei Subtypen unterteilt:

  • Typ 1 (TD1): kurze, gebogene Oberschenkelknochen ("Telefonhörerform" des Femurs)
  • Typ 2 (TD2): gerade, relativ lange Femurform, mehr oder weniger stark ausgeprägte Kleeblattdeformation des Schädels

Die Erkrankung wird durch Mutationen im FGFR3-Gen (Fibroblasten-Wachstums-Faktor-Rezeptor 3) verursacht. Etwa 50% der TD1-Erkrankungsfälle werden durch die Mutation R248C im FGFR3-Gen verursacht. In weiteren 20% der TD1-Fälle wird die zweithäufigste Mutation, FGFR3-Y373C, nachgewiesen. Homozygotie für eine mit Achondroplasie assoziierte Mutation führt ebenfalls zum Phänotyp einer TD.

Die einzige relevante Mutation bei der TD2 (FGFR3-K650E) ist in nahezu allen TD2-Fällen nachweisbar. Im selben Codon des FGFR3-Gens können allerdings auch Mutationen auftreten, die mit einer weniger schwerwiegenden Erkrankungsform, der SADDAN-Dysplasie, oder mit der mildesten Ausprägung der FGFR3-Erkrankungen, der Hypochondroplasie, assoziiert sind. Dies lässt darauf schließen, dass es in Abhängigkeit vom Aminosäureaustausch zu einer unterschiedlich starken Veränderung der Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors kommt (Genotyp-Phänotyp-Beziehung).

Schematische Darstellung der Domänen des FGFR3-
Proteins, der Verankerung des Proteins in der
Zellmembran und die Lokalisation der Mutationen im Protein (modifiziert nach Hilbert et al, Monatsschr Kinderheilkd 146:687 (1998))

 

Literatur

Xue et al, Mol Genet Genomic Med 2:497 (2014) / Foldynova-Trantirkova et al Hum Mutat 33:29 (2012) / Martinez-Frias et al, Am J Med Genet Part A 152A:245 (2009) / Lievens et al, J Biol Chem 279:43254 (2004) / Zabel, medgen 16:8 (2004) / Van Esch et al, Genet Counsel 15:375 (2004) / Wilkin in: The Metabolic & Molecular Basis of Inherited Disease 5379 (2001) / Vajo et al, Endocr Rev 21:23 (2000) / Perez-Castro et al, Genomics 41:10 (1997) / Tavormina et al, Nature Genet. 9:321 (1995)