Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Rett-Syndrom, atypisch, frühkindliche Epilepsie [F84.9]

OMIM-Nummer: 312750, 300203 (CDKL5), 613454, 164874 (FOXG1)

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das atypische Rett-Syndrom wurde erstmals 1985 bei einem Mädchen mit BNS-Krämpfen und mit einer im späteren Verlauf dem klassischen Rett-Syndrom sehr ähnlichen Klinik beschrieben. In der Literatur waren bis 2009 43 Patienten charakterisiert, die alle hauptsächlich durch eine früh einsetzende therapieresistente Epilepsie und einer späteren schweren psychomotorischen Entwicklungsretardierung gekennzeichnet sind. Neben den BNS-Anfällen kommen auch andere Anfallsformen vor; das EEG ist nicht typisch, sondern abhängig von Alter und der Anfallsform. Anders als beim Rett-Syndrom gibt es keine Anfangsphase mit scheinbar normaler Entwicklung.

Die diagnostischen Kriterien nach Artuso et al. (2010) sind:

  • unauffällige pränatale Entwicklung
  • Reizbarkeit, Vigilanzstörung und Saugschwäche in der frühen postnatalen Phase vor Beginn der ersten epileptischen Anfälle
  • frühkindliche Epilepsie mit Beginn zwischen der ersten Woche und dem fünften Monat
  • stereotype Handbewegungen
  • schwere psychomotorische Entwicklungsretardierung
  • schwere Hypotonie

Seit 2005 ist bekannnt, dass Mutationen im CDKL5-Gen (Xp22) für dieses X-chromosomal-dominante, atypische Rett-Syndrom ursächlich sind. Das CDKL5-Gen kodiert für das Cyclin Dependent Kinase-like 5 Protein, das zusammen mit dem Methyl-CpG-Binding Protein 2 (MECP2) eine wichtige Rolle in der Regulation der Genexpression durch Methylierung spielt. Mutationen im CDKL5-Gen führen zur fehlerhaften Regulierung der Expression von verschiedenen Genen.

Desweiteren konnten später bei weiblichen und männlichen Patienten mit einer "kongenitalen Variante" des Rett-Syndroms bzw. auch bei Patientinnen mit Symptomen eines klassischen Rett-Syndroms (ohne MECP2-Mutation) Mutationen im FOXG1-Gen nachgewiesen werden. Patienten mit FOXG1-Mutationen zeigen u.a. eine mit Symptomen einer schweren Entwicklungsenzephalopathie überlappende, jedoch sehr heterogene Klinik. In Genotyp-Phänotyp-Studien konnte gezeigt werden, dass bei dieser Patientengruppe immer eine schwere Mikrozephalie (- 4 bis - 6 Standardabweichungen) mit einher geht.

Das FOXG1-Genprodukt ist ein Transkriptionsrepressor, der in Neuronen-Vorläuferzellen des sich entwickelnden Neuroepithels exprimiert wird. Aus bisher erhobenen Daten kann vorhergesagt werden, dass eine FOXG1-Haploinsuffizienz zu Mikrozephalie, dünner Cortex mit abnormaler kortikaler Architektur und damit zu kognitiven und Entwicklungsdefiziten führt.