Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Protein S-Mangel, hereditärer [I82.9]

OMIM-Nummer: 612336, 176880 (PROS1)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall, M. Sc. Kathrin Wittkowski

Wissenschaftlicher Hintergrund

Ein Mangel an aktivem, antikoagulatorisch wirkendem Protein S (Protein S-Aktivität <60%) führt zu einer verminderten fibrinolytischen Aktivität. Protein S ist ein Vitamin K-abhängiges Protein, welches als Kofaktor des aktivierten Protein C die Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa beschleunigt. Normalerweise liegen ca. 60% von Protein S im Komplex mit dem C4b-Bindeprotein vor, und nur freies Protein S steht dem aktivierten Protein C als Kofaktor zur Verfügung. Protein S-Mangel ist mit einer erhöhten Neigung zu venösen Thrombosen vom 1. - 4. Lebensjahrzehnt an verbunden.

Der angeborene Protein S-Mangel wird wie folgt klassifiziert:

  • Typ I: Quantitativer Defekt, Verminderung von gesamtem und freiem Protein S sowie der Protein S-Aktivität
  • Typ II: Qualitativer Defekt, verminderte Protein S-Aktivität bei normaler Konzentration an freiem und gesamtem Protein S
  • Typ III: Quantitativer Defekt, freies Protein S und Protein S-Aktivität vermindert bei normaler Plasma-Konzentration von gesamtem Protein S

Die Ausprägung des klinischen Phänotyps und das Erkrankungsalter werden durch Art und Lokalisation von Mutationen im PROS1-Gen beeinflusst. Sehr selten ist der homozygote oder kombiniert heterozygote Protein S-Mangel, der häufig zu perinataler Purpura fulminans oder massiven Thrombosen mit letalem Ausgang führt. In der Regel weisen diese Patienten eine Protein S-Aktivität von < 5% auf. Wichtig ist die Abgrenzung zum erworbenen Protein S-Mangel, der häufig im Zusammenhang mit Entzündung, Sepsis, Verbrennung, Polytrauma, Vitamin K-Mangel oder großen Operationen auftritt. Die Einnahme von Ovulationshemmern senkt ebenfalls die Protein S-Aktivität, so dass in diesen Fällen die untere Grenze des Normbereichs für die Protein S-Aktivität bei 50% liegt. Mit der molekulargenetischen Untersuchung können bei über 60% der Patienten mit Verdacht auf einen angeborenen Protein S-Mangel ursächliche Mutationen nachgewiesen werden. Dies entspricht 1 - 2% aller Patienten mit tiefen Venenthrombosen. Bei den Mutationen handelt sich dabei in der Regel um Punktmutationen. Größere Deletionen einzelner Exons oder häufiger des gesamten Gens machen ca. 2 - 5% aller Mutationen aus. Diese können mittels MLPA analysiert werden.

Gerinnungskaskade

 

Literatur

Alhenc-Gelas et al, Thromb Haemost. 115(3):570 (2016) / Klostermeier et al, Thromb. Haemost. 113(2):426 (2015) / Duebgen et al, Am J Clin Pathol (2012) / Pintao et al, Hum Genet 127:121 (2010) / ten Kate et al, Hum Mutat 29:939 (2008) / Yin et al, Throm Haemost 98:783 (2007) / ten Kate et al, Haematologica 91:1151 (2006)