Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Polyzystische Nierenerkrankung, autosomal-dominante Form (ADPKD) [Q61.2 ]

OMIM-Nummer: 173900601313 (PKD1), 613095, 173910 (PKD2)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die autosomal-dominante Form der polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD, Inzidenz ca. 1:1.000) ist charakterisiert durch die progrediente Entwicklung flüssigkeitsgefüllter Zysten in allen Bereichen der Nephrone und Sammelrohre und die beiseitige Ausbildung vergrößerter, polyzystischer Nieren. Die Erkrankung kann bereits im Kindesalter mit Hämaturie, Bluthochdruck und Infektion der Nierenzysten beginnen. Zwischen dem 30. und dem 70. Lebensjahr tritt meist eine Niereninsuffizienz auf, die bei 50% der Patienten bis zum 60. Lebensjahr zum Nierenversagen führt. 95% der Patienten haben eine positive Familienanamnese.

Molekulare Ursache sind Mutationen im PKD1- (85% der Fälle) und im PKD2-Gen (15% der Fälle). Bei PKD1-Mutationsträgern manifestiert sich die Erkrankung früher, und auch Nierenversagen tritt im Schnitt 20 Jahre früher auf als bei PKD2-Mutationsträgern (Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Das PKD1-Gen umfasst 46 Exons, wobei der Bereich von Exon 1-32 weiter proximal auf Chromosom 16 in sechs duplizierten Kopien als Pseudogen vorkommt. Das PKD2-Gen umfasst 15 Exons. Die bisher identifizierten Punktmutationen in beiden Genen beinhalten alle Mutationstypen und sind über alle Exons verteilt. Genomische Deletionen sind bei ADPKD mit 4% für PKD1 und weniger als 1% für PKD2 relativ selten. Eine Ausnahme ist das TSC2/PKD1 Contiguous Gene Syndrome, bei dem große genomische Deletionen das PKD1-Gen sowie das daran angrenzende TSC2-Gen umfassen. Diese Patienten weisen allerdings klinische Symptome einer Tuberösen Sklerose mit der frühen Manifestation von Nierenzysten auf. Diese Mikrodeletionen können mittels FISH-Diagnostik erfasst werden. Die Sensitivität der Mutationsanalyse für PKD1 und PKD2 liegt bei Patienten, bei denen die klinischen Kriterien für ADPKD erfüllt sind, bei 75-90%.

Die Genprodukte (Polycystin-1 und -2) sind transmembrane Glykoproteine der primären Zilien der Nierenepithelzellen, die über ihre zytoplasmatischen C-Termini miteinander interagieren (s. Abb.). Der Polycystin1/Polycystin-2-Komplex ist über verschiedene Signaltransduktions-Kaskaden an Proliferation, Apoptose, Differenzierung, sowie der Regulation von Zellform und Durchmesser der Nierentubuli beteiligt. Die Entwicklung der Zysten folgt dem 2-Treffer-Modell, wonach zu der Keimbahnmutation in einem der beiden Gene ein zweites, somatisches Mutationsereignis im gleichen oder dem anderen PKD-Gen (Transheterozygotie) die Tumorsuppressorfunktion beider Proteine inaktiviert (Loss of Heterozygosity, LOH).