Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Polyposis coli, familiäre adenomatöse (FAP) / MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) [D12.6]

OMIM-Nummer: 175100, 611731 (APC), 608456, 604933 (MUTYH)

Dipl.-Biol. Anne Holtorf, Dr. med. Dagmar Wahl, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die klassische familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) wird autosomal-dominant vererbt und ist durch das Auftreten einer Vielzahl (>100 bis tausende) kolorektaler Adenome (Polypen) gekennzeichnet. In der Regel treten die Polypen im 2. Lebensjahrzehnt auf, ab einem Alter von 35 Jahren haben bei der klassischen FAP ca. 95% der Betroffenen Polypen. Da die Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung (durchschnittlich ab rund 40 Jahren) bei nahezu 100% liegt, ist die Kolektomie die Therapie der Wahl.

Viele Patienten entwickelt weitere extrakolische intestinale Manifestationen wie Duodenal- bzw. Papillenadenome (über 50%), die auch als Präkanzerosen angesehen werden. Es besteht außerdem ein erhöhtes Lebenszeit-Risiko v.a. für Pankreaskarzinome, papilläres Schilddrüsenkarzinome und Hepatoblastome. Bei einigen FAP-Patienten werden eine charakteristische Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels und Drüsenkörperzysten des Magens nachgewiesen. Desmoidtumoren kommen v.a. intraabdominell im Bereich von OP-Narben oder im Mesenterium vor. Das Gardner-Syndrom (adenomatöse Polyposis coli sowie Weichteiltumoren und Osteome) und das Turcot-Syndrom (adenomatöse Polyposis coli und ZNS-Tumoren, v.a. Medulloblastome) sind phänotypische Varianten der APC-assoziierten Polyposis.

Neben der klassischen FAP existiert auch eine mildere Verlaufsform der Erkrankung, die attenuierte FAP. Diese Patienten entwickeln meist zwischen 10 bis 100 Adenome, und diese entstehen in der Regel 10-15 Jahre später, als bei der klassischen FAP. Die Polypen sind zudem mehr proximal im Kolon lokalisiert im Vergleich zur klassischen FAP.

Die FAP wird durch Keimbahnmutationen im APC-Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 5 (5q21-22) hervorgerufen. Das APC-Protein spielt eine wichtige Rolle im Wnt/?-Signalweg. Die meisten APC-Mutationen (über 80%) sind nonsense- oder frameshift-Mutationen, die zum funktionellen Verlust eines APC-Allels führen, ca. 9% sind Spleißmutationen. Bei 5-10% der Patienten liegt eine Deletion oder Duplikation des APC-Gens vor. Durch eine zufällige somatische Mutation des zweiten, noch intakten APC-Allels kommt es zum Verlust der Heterozygotie (Loss of Heterozygosity, LOH) und damit zum Totalausfall des APC-Systems in den betroffenen Epithelzellen.

Eine weiteres Polyposis-Syndrom, das klinisch mit der attenuierten FAP vergleichbar ist, ist die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP). Diese Erkrankung wird durch Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen verursacht und ist eines der wenigen Tumorsyndrome, das autosomal-rezessiv vererbt wird. Das MUTYH-Gen ist bei der Basenaustausch-Reparatur (BER) beteiligt. An das Vorliegen einer MAP sollte gedacht werden, wenn bei Einzelpatienten oder in Geschwisterschaften, deren Eltern gesund sind, ein kolorektales Karzinom in jungen Jahren diagnostiziert wird bzw. bei Vorliegen eines Polyposis-Syndroms ohne Mutationsnachweis im APC-Gen.

Bei positiver Familienanamnese muss zunächst der bereits erkrankte Indexpatient auf das Vorliegen einer Mutation im APC- bzw. MUTYH-Gen untersucht werden. Wenn  eine  krankheitsverursachende Mutation gefunden wurde, können auch gesunde Angehörige als Risikopersonen gezielt auf die in der Familie identifizierte Mutation untersucht werden (prädiktive genetische Diagnostik). Eine molekulargenetische Differenzierung von FAP und MAP ist wegen der korrekten Risikoeinschätzung und Vorsorgeempfehlung von Bedeutung. Bei Nachweis einer APC-Mutation sollte ab dem 10. Lebensjahr mit jährlichen Koloskopien begonnen werden, bei Nachweis zweier MUTYH-Mutationen etwa ab dem 18. Lebensjahr.

Bei der prädiktiven genetischen Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Hier sollte jede genetische Diagnostik mit dem Angebot einer genetischen Beratung verbunden sein. Bei einer prädiktiven Diagnostik muss vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats eine genetische Beratung erfolgen (§10, Abs. 2 GenDG).

Literatur

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