Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Pankreatitis, chronisch [K86.9]

OMIM-Nummer: 167800, 276000 (PRSS1), 167790 (SPINK1), 602421 (CFTR), 601405 (CTRC), 114850 (CPA1)

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Pankreatitis wird generell in akute und chronische Formen eingeteilt. Chronische Pankreatitis beschreibt ein komplexes, hochvariables und kontinuierliches Entzündungssyndrom, definiert durch anfänglich repetitive Episoden akuter Pankreatitis, die sich im weiteren Verlauf zu einer chronischen Pankreasentzündung entwickeln können. Eine progressive Fibrose des Pankreasparenchyms, Parenchymverkalkungen und Pankreasgangkonkremente führen letztendlich zur irreversiblen Zerstörung des Organs aufgrund des Versagens exokriner und endokriner Funktionen. Das Risiko für die Entstehung eines ductalen Adenocarcinoms der Bauchspeicheldrüse ist stark erhöht.

Klinische Anzeichen sind u.a. wiederholte Attacken abdominaler Schmerzen mit erhöhten Serumwerten der Pankreasenzyme, typische Pankreasschmerzen, Steatorrhoe und Diabetes mellitus. Die Inzidenz der chronischen Pankreatitis wird in industrialisierten Ländern auf 3,5 bis 10:100.000 geschätzt, wobei die Hauptursache chronischem Alkoholabusus zugeschrieben wird. Als weitere Risikofaktoren sind u.a. genetische Veränderungen, Hypertriglyzeridämie, Autoimmunität und Hyperkalzämie zu nennen. Bei dem Versuch, die Erkrankung in verschiedene klinische Entitäten einzuordnen, werden in der Literatur u.a. Begriffe wie hereditäre, idiopathische, familiäre und sporadische Pankreatitis verwendet. Eine einheitliche, allgemeingültige Definition gibt es bisher nicht, insbesondere wird der Terminus ‚hereditäre Pankreatitis‘ in unterschiedlichen Zusammenhängen verwendet.

Nach heutigem Kenntnisstand sind Veränderungen in den Genen PRSS1 (kationisches Trypsinogen), SPINK1 (Serinproteaseinhibitor Kazal Typ I), CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) und CTRC (Chymotrypsin C) unterschiedlich stark an der Entstehung und Penetranz einer chronischen Pankreatitis ursächlich oder prädisponierend beteiligt. Neueren Studien zufolge
konnten bei dieser Patientengruppe auch Mutationen im CPA1-Gen gefunden werden. Diverse Erbgänge, auch ein sog. digenischer Vererbungsmodus (Transheterozygotie) werden beobachtet, d.h. Mutationen in zwei der o.g. Gene liegen gemeinsam vor. Bei ca. 49% der der Patienten mit chronischer Pankreatitis können Mutationen in den o.g. Genen nachgewiesen werden. Die Stufendiagnostik erfolgt nach Häufigkeit beschriebener Mutationen.

Schematisierte Abbildung des Trypsin-abhängigen pathologischen Models einer chronischen Pankreatitits; Es gibt zwei unabhängige Mechanismen, um das Organ gegen intrazelluläre Trypsinaktivität zu schützen: Trypsindegradierung und Trypsinsekretion. CTRC spielt eine Rolle in dem Degradierungsprozess, CFTR beeinflusst die Sekretion. SPINK1 inhibiert Trypsin direkt. (mod. nach Whitcomb 2008)
Pathologisches Model einer chronischen Pankreatitis

 

Literatur

Witt, Dig Dis 28:702-708 (2010)/Chen et al, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 10:3.1 (2009) / Keim, World J Gastroenterol. 14:1011 (2008) / Teich et al, Hum Mutat 27:721 (2006) / Audrezet et al, Europ J Hum Genet 10:100 (2002) / / Le Marechal et al, BMC Genetics 2:19 (2001) / Witt et al, Nat Genet 25:213 (2000) / Keim et al, Dt Ärzteblatt 95; 40:2473 (1998) / Gorry et al, Gastroenterology 113:1063 (1997)