Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Legius-Syndrom [Q85.9]

OMIM-Nummer: 611431, 609291 (SPRED1)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

2007 wurden erstmals Patienten beschrieben, die klinische Symptome ähnlich einer Neurofibromatose Typ 1 (NF1) aufwiesen, wie Café-au-lait-Flecken der Haut, sommersprossenartige Flecken in der Achselhöhle oder in der Leiste, Makrozephalie, Lernschwierigkeiten und Entwicklungsverzögerungen, bei denen aber keine Mutationen im NF1-Gen sondern in einem bis dahin unbekannten Gen SPRED1 identifiziert wurden. Historisch wurde das Krankheitsbild auch als Neurofibromatose Typ 1-ähnliches Syndrom (NFLS) bezeichnet. Seit 2009 wird es nach dem Erstbeschreiber als Legius-Syndrom benannt. Bei Patienten mit Legius-Syndrom sind die diagnostischen Kriterien des NIH Consensus Development Conference Statement für NF1 erfüllt, und es ist keine klinische Abgrenzung zur NF1 möglich. Ein charakteristischer Unterschied zu NF1 ist bei Patienten mit Legius-Syndrom das Fehlen weiterer klinischer NIH-Kriterien wie Lisch-Knötchen der Iris, Neurofibromen, Opticusgliomen oder typischer Knochenveränderungen und im Gegensatz dazu das Auftreten von subkutanen Lipomen im Erwachsenenalter.

Legius-Syndrom wird wie NF1 autosomal-dominant vererbt, Ursache sind aber Mutationen im SPRED1-Gen. SPRED1 (Sprouty-Related EVH1 Domain Containing 1) ist ein Mitglied der sog. Sprouty (SPRY)-Familie von Proteinen, die innerhalb der Mitogen-aktivierten Protein Kinase (MAPK)-Signaltransduktion als negative Regulatoren wirken. Das SPRED1-Gen besteht aus 7 codierenden Exons. Bisher wurden 200 Patienten klinisch beschrieben und 70 verschiedene SPRED1-Mutationen identifiziert, die überwiegend zum vorzeitigen translationalen Stop führen. Der Anteil genomischer Deletionen/Duplikationen wird auf 10% geschätzt. Während bei der klassischen NF1 in bis zu 95% Patienten Mutationen im NF1-Gen nachgewiesen werden können, liegt die Mutationserfassungsrate im SPRED1-Gen bei <2% bezogen auf alle Patienten mit der klinischen Diagnose NF1 und bei bis zu 25% bei Patienten mit NF1-ähnlichem Phänotyp bzw. Legius-Syndrom ohne NF1-Mutationsnachweis.

Literatur

Stevenson et al, In: Adam, Ardinger, Pagon, et al, editors. GeneReviews® 2010 Oct 14 (Updated 2015 Jan 15) / Pasmant et al, Eur J Hum Genet 23:596 (2015) / Brems et al, Hum Mutat 33:1538 (2012) / Denayer et al, Hum Mutat 32:E1985 (2011) / Spencer et al, Am J Med Genet A 155(6):1352 (2011) / Muram-Zborovski et al, J Child Neurol 25:1203  (2010) / Messiaen et al, JAMA 302:2111 (2009) / Pasmant et al, J Med Genet 46:425 (2009) / Spurlock et al, J Med Genet 46:431 (2009) / Brems et al. Nat Genet 39:1120 (2007)