Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) [Q85.0]

OMIM-Nummer: 162200, 613113 (NF1)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Neurofibromatose Typ 1 (NF1, M. Recklinghausen) gehört mit einer Inzidenz von 1:3.000 - 4.000 zu den häufigsten erblichen neurologischen Erkrankungen, die mit gutartigen und bösartigen Tumoren des Nervensystems assoziiert ist. Charakteristisch sind kutane und subkutane Neurofibrome, die typischerweise in der Adoleszenz auftreten, Café-au-lait-Flecken (Pigmentanomalien) der Haut, die sich meist in der ersten Lebensdekade manifestieren, sommersprossenartige Flecken in der Achselhöhle oder in der Leiste und Lisch-Knötchen der Iris. Seltener treten schwerwiegende klinische Manifestationen wie plexifome Neurofibrome, Optikusgliome, Neurofibrosarkome und Knochenveränderungen auf. Die diagnostischen Kriterien für NF1 wurden 1988 von den National Institutes of Health (NIH) erarbeitet. NF1 zeigt eine vollständige Penetranz bei hoher phänotypischer Variabilität. Die Vererbung ist autosomal-dominant, bei 50% der Patienten besteht eine positive Familienenamnese, während 50% der Erkrankungen durch Neumutationen entstehen.

Ursache für NF1 sind Mutationen im NF1-Gen. Das Genprodukt Neurofibromin wirkt als Tumorsuppressor über seine GTPase-Aktivität durch die Inaktivierung von GTP-gebundenem RAS. Das NF1-Gen besteht aus 57 codierenden und 3 alternativ gespleissten Exons, es wurden 9 Pseudogene beschrieben. Genetische Ursache für NF1 sind pathogene loss-of-function Varianten im NF1-Gen. Bisher wurden über 1200 verschiedene, pathogene Varianten im NF1-Gen identifiziert. Sie sind über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen alle Mutationstypen, wobei translationale Stopmutationen mit 80% am häufigsten vorkommen. In mindestens 5% der Patienten liegt eine Mikrodeletion Typ 1 (1,4 Mb), Typ 2 (1,2 Mb), Typ 3 (1,0 Mb) oder eine atypische Mikrodeletion im Chromosom 17q11.2 vor, die das NF1-Gen beinhaltet. Diese Mikrodeletionen sowie intragene Deletionen, die ein oder mehrere Exons betreffen, und die etwa 2% aller Varianten im NF1-Gen ausmachen, können mittels MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification) nachgewiesen werden. Patienten mit einer Mikrodeletion zeigen oft einen schweren Phänotyp mit der frühen Entwicklung von kutanen Neurofibromen, fazialen Dysmorphien, und mentaler Retardierung. Duplikationen des gesamten NF1-Gens und der flankierenden genomischen Region führen im Gegensatz zu Mikrodeletionen nicht zu einem charakteristischen NF1-Phänotyp. Die betroffenen Patienten können eine Entwicklungsverzögerung und eine Epilepsie aufweisen. Die Mutationsrate im NF1-Gen ist mit 1:10.000 eine der höchsten im menschlichen Genom. Bei der Hälfte der Patienten liegt eine Neumutation vor. Die Funktion des NF1-Genprodukts Neurofibromin ist die eines Tumorsuppressors, indem durch die Aktivierung einer Ras-GTPase die zelluläre Proliferation kontrolliert wird. 

Mit einer Kombination von Sequenzanalyse und Deletions-/Duplikationsdiagnostik können bei bis zu 95% der Patienten, bei denen die diagnostischen Kriterien des NIH Consensus Development Conference Statement für Neurofibromatose Typ 1 (NF1) erfüllt sind, pathogene Varianten im NF1-Gen nachgewiesen werden. Differentialdiagnostisch zu NF1 ist das Legius-Syndrom zu nennen (siehe entspr. Kapitel).  Bei Patienten mit Legius-Syndrom sind die diagnostischen NIH-Kriterien ebenfalls erfüllt. Ein charakteristischer Unterschied zu NF1 ist das Fehlen von Lisch-Knötchen der Iris und Neurofibromen und im Gegensatz dazu das Auftreten von subkutanen Lipomen im Erwachsenenalter. Molekulare Ursache des Legius-Syndroms sind heterozygote Varianten im SPRED1-Gen.

Bis zu 10% aller pathogenen Mutationen im NF1-Gen liegen in Form von somatischen Mosaiken vor, die mittels Deep Sequencing detektiert werden können

Bei familiären Tumorerkrankungen sollte jede genetische Diagnostik mit dem Angebot einer genetischen Beratungverbunden sein. Bei einer [prädiktiven] Diagnostik muss vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats eine genetische Beratung erfolgen (§10, Abs2 GenDG). Gemäß den Empfehlungen der Fachgesellschaften sollte eine psychotherapeutische Betreuung vor, während und nach der Untersuchungsphase bestehen.

Mikrodeletionen im NF1-Gen entstehen durch Rekombinationen zwischen Low Copy Repeats (LCRs) auf Chromosom 17q11.2. Die häufigeren Typ I-Mikrodeletionen sind 1,4 Mb groß und entstehen während der Meiose durch Rekombinationen zwischen den LCR-Kopien <i>NF1REPa</i> und <i>NF1REPb</i>, wobei die Bruchpunkte in den Regionen PRS1 und PRS2 liegen. Die selteneren Typ II-Mikrodeletionen sind 1,2 Mb groß und entstehen während der Mitose durch Rekombinationen innerhalb der LCRs SUZ12.

Literatur

Rauen et al, Am J Med Genet A 167:1 (2015) / Friedman In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al, editors. GeneReviews® (Updated 2014 Sep 4) / van Minkelen et al, Clin Genet 85:318 (2014) / Sabbagh et al, Hum Mutat 34:1510 (2013) / Vogt et al, Hum Mutat 33:1599 (2012) / Valero et al, J Mol Diagn 13:113 (2011) / Jett and Friedmann, Genet Med 12:1 (2010) / Pasmant et al, Hum Mutat 31:E1506 (2010) / Boyd et al, J Am Acad Dermatol  61: 1 (2009) / Sabbagh et al, Hum Mol Genet 18:2768 (2009) / Pros et al, Hum Mutat 29:E173 (2008) / Radtke et al, J Genet Couns 16:387 (2007) / Griffiths et al, Fam Cancer 6:21 (2007) / Wimmer et al, Genes Chromosomes Cancer 45:265 (2006) / Kluwe et al, Hum Mutat 23:111 (2004) / Fahsold et al, Am J Hum Genet 66:790 (2000) / Messiaen et al., Hum Mut 15:541 (2000) / Upadhyaya et al, Hum Mol Genet 1:735 (1992) / NIH Consensus Development Conference Statement: neurofibromatosis. Bethesda, Md., USA, July 13-15, 1987, Neurofibromatosis 1:172 (1988)