Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 16.04.2016

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) [Q85.0]

OMIM-Nummer: 162200, 613113 (NF1)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Neurofibromatose Typ 1 (NF1, M. Recklinghausen) gehört mit einer Inzidenz von 1:3.000 - 4.000 zu den häufigsten erblichen neurologischen Erkrankungen, die mit gutartigen und bösartigen Tumoren des Nervensystems assoziiert ist. Charakteristisch sind kutane und subkutane Neurofibrome, die typischerweise in der Adoleszenz auftreten, Café-au-lait-Flecken (Pigmentanomalien) der Haut, die sich meist in der ersten Lebensdekade manifestieren, sommersprossenartige Flecken in der Achselhöhle oder in der Leiste und Lisch-Knötchen der Iris. Seltener treten schwerwiegende klinische Manifestationen wie plexifome Neurofibrome, Optikusgliome, Neurofibrosarkome und Knochenveränderungen auf. Die diagnostischen Kriterien für NF1 wurden 1988 von den National Institutes of Health (NIH) erarbeitet. NF1 zeigt eine vollständige Penetranz bei hoher phänotypischer Variabilität. Die Vererbung ist autosomal-dominant, bei 50% der Patienten besteht eine positive Familienenamnese, während 50% der Erkrankungen durch Neumutationen entstehen.

Ursache für NF1 sind Mutationen im NF1-Gen. Das Genprodukt Neurofibromin wirkt als Tumorsuppressor über seine GTPase-Aktivität durch die Inaktivierung von GTP-gebundenem RAS. Das NF1-Gen besteht aus 57 codierenden und 3 alternativ gespleissten Exons, es wurden 9 Pseudogene beschrieben. Bisher wurden über 1200 verschiedene Mutationen im NF1-Gen identifiziert. Die Mutationen sind über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen alle Mutationstypen, wobei translationale Stopmutationen mit 80% am häufigsten vorkommen. Die Mutationsrate im NF1-Gen zählt mit 1:10.000 Basenpaaren zur höchsten aller Gene des Menschen. Bei 5% der Patienten liegt eine Mikrodeletion Typ I (1,4 Mb) oder Typ II (1,2 Mb) im Chromosom 17q11.2 zwischen zwei duplizierten, das NF1-Gen flankierenden Bereichen vor, die das NF1-Gen beinhaltet. Diese Deletionen können mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachgewiesen werden. Die betroffenen Patienten zeigen oft einen schweren Phänotyp mit der frühen Entwicklung von kutanen Neurofibromen, fazialen Dysmorphien, und mentaler Retardierung. Intragene Deletionen, die ein oder mehrere Exons betreffen, und die etwa 2% aller Mutationen im NF1-Gen ausmachen, können mittels MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification) nachgewiesen werden.

Mit einer Kombination von Sequenzanalyse und Deletions-/Duplikationsdiagnostik können bei bis zu 95% der Patienten, bei denen die diagnostischen Kriterien des NIH Consensus Development Conference Statement erfüllt sind, Mutationen im NF1-Gen nachgewiesen werden. Differentialdiagnostisch zu NF1 ist das Legius-Syndrom zu nennen (siehe entspr. Kapitel).

Hier sollte jede genetische Diagnostik mit dem Angebot einer genetischen Beratungverbunden sein. Bei einer [prädiktiven] Diagnostik muss vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats eine genetische Beratung erfolgen (§10, Abs2 GenDG). Gemäß den Empfehlungen der Fachgesellschaften sollte eine psychotherapeutische Betreuung vor, während und nach der Untersuchungsphase bestehen.

Mikrodeletionen im NF1-Gen entstehen durch Rekombinationen zwischen Low Copy Repeats (LCRs) auf Chromosom 17q11.2. Die häufigeren Typ I-Mikrodeletionen sind 1,4 Mb groß und entstehen während der Meiose durch Rekombinationen zwischen den LCR-Kopien <i>NF1REPa</i> und <i>NF1REPb</i>, wobei die Bruchpunkte in den Regionen PRS1 und PRS2 liegen. Die selteneren Typ II-Mikrodeletionen sind 1,2 Mb groß und entstehen während der Mitose durch Rekombinationen innerhalb der LCRs SUZ12.