Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Sie befinden sich hier: Muskelatrophie, spinale Typ I – III (IV) (SMA1,2,3,4)

Letzte Änderung: 12.04.2016

Muskelatrophie, spinale Typ I – III (IV) (SMA1,2,3,4) [G12.9]

OMIM-Nummer: 253300253550253400271150600354 (SMN1)

Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die autosomal-rezessiv vererbten Spinalen Muskelatrophien Typ I – III, IV gehören mit einer Inzidenz von über 1:10.000 und einer Carrier-Häufigkeit von ca. 1:35-50 zu den häufigsten rezessiv vererbten Krankheiten. Die Muskelatrophie kommt sekundär durch den Untergang der motorischen Vorderhornzellen und der motorischen Zellen der Hirnnervenkerne im Hirnstamm zustande. Klinisch unterscheidet man 4 Formen:

Typ I (Werdnig-Hoffmann): Der Krankheitsbeginn liegt vor dem 6. Lebensmonat, freies Sitzen wird nie erlernt, der Tod tritt meist innerhalb der ersten Lebensjahre ein. Eine ausgeprägte Muskelschwäche steht hier im Vordergrund, die Muskeleigenreflexe fehlen meist, im Elektromyogramm fällt ein typisches neurogenes Muster auf, die Patienten können Muskelfaszikulationen, v.a. im Bereich der Zunge aufweisen. Gute kognitive Fähigkeiten der Betroffenen fallen auf.

Typ II (intermediärer Typ): Sitzen, aber kein freies Gehen wird erlernt. Die Erkrankung beginnt innerhalb der ersten 18 Lebensmonate. Hier schreitet die Muskelschwäche langsamer fort als beim Typ I, sekundär können sich Gelenkkontrakturen und eine Skoliose entwickeln. Ein Überleben bis ins Erwachsenenalter ist möglich.

Typ III (Kugelberg-Welander): Freies Laufen wird erlernt, Krankheitsbeginn meist nach dem 2. Lebensjahr. Oft werden zunächst die Gangschwäche und abgeschwächte Muskeleigenreflexe bemerkt. Die Lebenserwartung ist nicht wesentlich herabgesetzt.

Typ IV: (adulte SMA): Muskelschwäche ab 2.-3. Dekade mit erhaltener Gehfähigkeit und variabler Progredienz. Die Lebenserwartung ist normal. Der Erbgang ist in ca. 30% der Fälle autosomal-rezessiv. Bei 70% wird ein autosomal-dominanter Erbgang beobachtet, wobei hier der Genort auf Chromosom 5 nicht verantwortlich ist und bisher noch keine DNA-Diagnostik zu Verfügung steht.

Die SMA wird verursacht durch Veränderungen im SMN1-Gen (Survival Motor Neuron-Gen). Zwei extrem homologe Gene SMN1 und SMN2, die sich insgesamt nur in 5 Basenpaaren voneinander unterscheiden, liegen zusammen mit anderen Genen und Pseudogenen in einer 500 kb großen, invers duplizierten Region auf Chromosom 5q13, wobei die SMN1-Kopie telomerwärts, die SMN2-Kopie zentromerwärts liegt. Zwei der fünf Basenunterschiede liegen im Bereich der Exons 7 und 8 und werden in der Diagnostik zur Unterscheidung der 2 Gene genutzt.

Mehr als 95% der Patienten tragen eine homozygote Deletion des Exons 7 und/oder 8 des SMN1-Gens, unabhängig vom klinischen Typ. Ein kleinerer Anteil der Patienten trägt auf einem Allel die o.g. Deletion, auf dem anderen eine Punktmutation (zusammengesetzt heterozygot). Der fehlende Nachweis des SMN1-Gens kann auch auf einer Gen-Konversion von SMN1 zu SMN2 beruhen, womit die Anzahl der Kopien des SMN2-Gens steigt. Da man so eine Gen-Konversion und eine gesteigerte Anzahl von SMN2-Kopien eher bei SMA II und III findet, wird angenommen, dass SMN2 den SMN1-Verlust teilweise kompensieren kann. Diese Erkenntnis wird verstärkt zur Entwicklung von Therapiekonzepten zur Behandlung der SMA verwendet, z.B. werden Medikamente, wie Valproinsäure, Phenylbutyrat u.a. getestet, die in vitro die SMN2-Funktionsfähigkeit erhöhen.

Vereinfachtes Schema zur Gen-Deletion und Gen-Konversion bei SMA (mod. nach Schmalbruch H. et al, Brain Pathology 11:231-247, 2001)