Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2A und B (MEN2) [D44.8]

OMIM-Nummer: 164761 (RET)

Dipl.-Biol. Anne Holtorf

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das MEN2-Syndrom ist eine seltene, zumeist erbliche Tumorerkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang und einer Prävalenz von ca. 1:50.000. Klinisch unterscheidet man drei Unterformen: MEN2A, MEN2B und das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom (familiar medullary thyroid cancer, FMTC). Charakteristisch für alle Varianten des MEN2-Syndroms ist das medulläre Schilddrüsenkarzinom, welches in nahezu 100% der Betroffenen auftritt. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom macht etwa 5% aller Schilddrüsenkarzinome aus, und etwa 25% zeigen eine familiäre Häufung und treten im Rahmen des multiplen endokrinen Neoplasien-Syndroms auf.

MEN2A (OMIM 171400)

MEN2A ist mit etwa 75-80% die häufigste klinische Variante. Neben dem medullären Schilddrüsenkarzinom, welches im frühen Erwachsenenalter auftritt (durchschnittlich im Alter von 36 J.), werden bei ca. 50% der Betroffenen Phäochromozytome beobachtet, die meist nach oder gleichzeitig mit dem MTC diagnostiziert werden. In ca. 30% der Fälle treten außerdem Nebenschilddrüsenadenome/-tumoren (primärer Hyperparathyreoidismus) auf. Patienten können in selten Fällen auch kutane Lichen Amyloidosen entwickeln. Klinisch gilt das MEN2A-Syndrom als gesichert, wenn zwei oder mehr MEN2A-assoziierte Tumoren diagnostiziert werden.

MEN2B (auch als MEN3 bezeichnet, OMIM 162300)

Neben dem MTC und Phäochromozytom manifestiert sich bei MEN2B-Patienten ein charakteristischer Phänotyp: typisch sind ein marfanoider Habitus, intestinale Ganglioneuromatosen und Schleimhautneuromatosen an Lippen, Wangen und Zunge, im Nasen- und Rachenraum, sowie an den Augenlidern. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom verläuft bei MEN2B besonders aggressiv und das Erkrankungsalter liegt häufig bereits im Kleinkind- oder Jugendalter. MEN2B ist mit einem Anteil von ca. 5% die seltenste Variante.

FMTC (OMIM 155240)

In etwa 25% der MEN2-Fälle werden bei Betroffenen ausschließlich MTC’s diagnostiziert. Das Erkrankungsalter ist hierbei höher verglichen zu MEN2A und MEN2B, zudem verläuft die Erkrankung i.d.R. weniger aggressiv im Vergleich zu MEN2A und MEN2B. Klinisch gilt das FMTC als gesichert, wenn es mindestens vier betroffene Familienmitglieder gibt.

Ursächlich für alle Unterformen des MEN2-Syndroms sind Mutationen im RET-Protoonkogen, welches für einen Tyrosinkinase-Rezeptor codiert. Die Analyse von RET ist immer bei Nachweis eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (unabhängig vom Erkrankungsalter) indiziert. Etwa 98% aller pathogenen Mutationen in RET, die zur Aktivierung des Rezeptors führen, sind in den Exons 5, 8, 10, 11 und 13-16 lokalisiert (vgl. Abb.). Bleibt die molekulargenetische Untersuchung dieser Exons ohne Befund, ist die Untersuchung der verbleibenden kodierenden Exons zu empfehlen.

Im Gegensatz zu den aktivierenden Mutationen in RET und dem Auftreten des MEN2-Syndroms sind inaktivierende Mutationen mit Morbus Hirschsprung (OMIM 142623) assoziiert. Die molekulargenetische Untersuchung von RET ist bei allen Kindern mit Morbus Hirschsprung indiziert.

Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultates genetisch beraten werden, außer es liegt eine schriftliche Verzichtserklärung der Risikoperson nach schriftlicher Aufklärung über die Beratungsinhalte vor.

Schematische Darstellung des <i>RET</i>-Protoonkogens mit den von Mutationen betroffenen Positionen bei den verschiedenen Formen der MEN2 (mod. n. Ponder in Scriver et al (eds):The Molecular & Metabolic Bases of Inherited Disease, 8th Ed, Chapter 42, 2001)
Schematische Darstellung des RET-Protoonkogens

 

Literatur

Romei C. et al. Nat Rev Endocrinol 12:192 (2016) / Pappa T. and Alevizaki M. Endocrine 53:7 (2016) / Wells S.A. et al. Thyroid 25:567 (2016) / Wells S.A. et al. J Clin Endocrinol Metab 98:3149 (2013) / Frank-Raue K. und Raue F. Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 4:8 (2011)