Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Methylentetrahydrofolatreduktase- (MTHFR-) Defizienz [E72.1]

OMIM-Nummer: 236250 (MTHFR-Defizienz), 603174 (Homozysteinämie), 607093 (MTHFR)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall, M. Sc. Kathrin Wittkowski

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Methylentetrahydrofolat-Reduktase- (MTHFR-) Defizienz ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Störung des Folsäurestoffwechsels, die zu variablen neurologischen Symptomen wie Muskelschwäche, Parästhesien, mangelnde Koordination und Einschränkung der Merkfähigkeit führen kann. Das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) spielt eine wesentliche Rolle im Homocysteinstoffwechsel. Die MTHFR katalysiert die Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-Methyl-Tetrahydrofolat (THF), welches ein wichtiger Methylgruppendonor ist. Durch einen Enzymmangel wird vermindert 5-Methyl-THF für die Remethylierung von Homocystein zu der essentiellen Aminosäure Methionin zur Verfügung gestellt. Die Restaktivität der MTHFR ist in der Regel <10%. Die Folgen sind Homocystinurie, Hyperhomocysteinämie (Homocysteinspiegel >100µmol/l) und reduzierte Methionin-Plasmakonzentrationen. Ursächlich sind Mutationen im MTHFR-Gen, welches auf dem langen Arm von Chromosom 1 lokalisiert ist.

Deutlich häufiger tritt eine milde Form der MTHFR-Defizienz auf, die durch eine thermolabile Variante des Enzyms mit eingeschränkter Funktion verursacht wird. Diese milde Form ist gekennzeichnet durch erhöhte Homocysteinspiegel (Hyperhomocysteinämie), im Gegensatz zur klassischen Form treten allerdings keine neurologischen Symptome auf. Molekulargenetisch kann zumeist der häufige C677T-Polymorphismus (rs1801133) in Exon 5 des MTHFR-Gens nachgewiesen werden. Homozygotie für diesen Polymorphismus ist mit einem erhöhten Homocysteinspiegel assoziiert. Eine schwach positive Assoziation mit multifaktoriellen Erkrankungen wie z.B. Thrombophilie oder Neuralrohrdefekte (Spina bifida) ist ebenfalls nur für homozygote Merkmalsträger und nur in Kombination mit weiteren Risikofaktoren beschrieben. Eine ausreichende Versorgung mit Folsäure, Vitamin B6 und B12 ist für Träger des T/T-Genotyps empfehlenswert. Ein weiterer Polymorphismus im MTHFR-Gen, A1298C (rs1801131), ist in kombinierter Heterozygotie mit dem C677T-Polymorphismus ebenfalls mit verminderter Enzymaktivität und erhöhten Homocysteinkonzentrationen im Blut assoziiert. Homozygotie für den C/C-Genotyp hat jedoch keine Auswirkung auf den Folat-abhängigen Homocysteinmetabolismus.

Die Bestimmung des MTHFR-Genotyps wird derzeit nur für Patienten mit einer Plasma-Homocysteinkonzentration (tHyc) von >50 µmol/L empfohlen. Im Zusammenhang mit Thrombophilie ist die Untersuchung zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht Bestandteil der vertragsärztlichen Versorgung.