Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Long QT-Syndrom (LQTS), familiär

Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Long QT-Syndrom (LQTS) ist eine klinisch und genetisch heterogene Herzerkrankung, die durch eine verlängerte ventrikuläre Repolarisation charakterisiert ist. Im Langzeit-EKG lässt sich eine verlängerte Frequenz-korrigierte QT-Zeit (QTc) von 440 bis >500 ms nachweisen. In Abhängigkeit von der QTc kommt es zu Arrhythmien, die zu Bewusstlosigkeit und plötzlichem Herztod führen können. Die 10-Jahres-Mortalität beträgt unbehandelt 50%. Man unterscheidet die häufige autosomal-dominante Romano-Ward- (RW) und die sehr seltene autosomal-rezessive Jervell-Lange-Nielsen-Form (JLN). Die Prävalenz des Long QT-Syndroms in der kaukasischen Bevölkerung ist mindestens 1:2.500.

In ca. 75% der klinisch gesicherten Fälle können Mutationen in einem von fünf myokardialen Ionenkanal-Genen nachgewiesen werden. Diese codieren für repolarisierende Kalium-Kanäle (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2) sowie einen Natrium-Kanal (SCN5A). Die molekulare Klassifikation und Nomenklatur (LQTS Typ 1-12) orientiert sich hierbei an den betroffenen Genen:

  • KCNQ1 (LQTS Typ 1; 48 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen spannungsabhängigen kardialen Kalium-Kanal. Mutationen mit dominanter oder rezessiver Ausprägung (RW- und JLN-Form) sind beschrieben. Individuen mit Mutationen im KCNQ1-Gen zeigen meist frühzeitig einen deutlich ausgeprägten Phänotyp mit einem hohen Risiko für kardiale Ereignisse.

  • KCNH2 (LQTS Typ 2; 31 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen weiteren K+-Kanal. Es besteht ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse. Es handelt es sich um RW-Formen.

  • SCN5A (LQTS Typ 3; 18 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen kardialen Natrium-Kanal. Im Gegensatz zu Typ 1 sind kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit SCN5A-Mutationen seltener, die Letalität ist jedoch fünffach höher. Klinisch tritt LQTS Typ 3 als RW-Form auf.

  • KCNE1 (LQTS Typ 5; 3 % der Mutationen, eigene Daten) codiert die regulatorische ß-Untereinheit des KCNQ1-Kanals. Mutationen können zur Romano-Ward oder JLN-Form führen.

  • KCNE2 (LQTS Typ 6, 1% der Mutationen, eigene Daten) codiert für MIRP1, eine Untereinheit des HERG-Kanals.

Die Identifikation von Anlageträgern ursächlicher Mutationen ermöglicht eine rechtzeitige, ggfs. präsymptomatische Therapie. Das Risiko für kardiale Ereignisse wird dadurch beim LQTS Typ 1 um 62-95% und beim LQTS Typ 2 um 74% reduziert. Alle Anlageträger sollten Instruktionen zur Anpassung ihres Lebensstils erhalten.

Darüber hinaus wurden bei seltenen Sonderformen des Long QT-Syndroms, die durch spezielle z.T. komplexe Phänotypen gekennzeichnet sind, Mutationen in weiteren Genen identifiziert, deren Analyse in einzelnen Familien sinnvoll sein kann:

  • ANK2 (LQTS Typ 4)
  • KCNJ2 (LQTS Typ 7)
  • CAV3 (LQTS Typ 9)
  • SCN4B (LQTS Typ 10)
  • KCNE3, SNTA1 (LQTS Typ 12)

Des Weiteren können Arzneistoffe verschiedenster Klassen eine Verlängerung der QT-Zeit hervorrufen. Ein verzögerter Metabolismus von Medikamenten, der durch Varianten im CYP2D6-, CYP2C9- oder CYP2C19-Gen bedingt sein kann, kann diesen Effekt verstärken. Beim medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom kann die ergänzende Diagnostik der Cytochrom P450-Gene sinnvoll sein (siehe Cytochrom P450-bedingte Arzneimittelunverträglichkeiten, Pharmakogenetik).

Modellstruktur und Lokalisation von Mutationen im KCNQ1-Protein (mit freundlicher Genehmigung der HUGO Long QT Database, Dr. Lars Allan Larsen)
Long QT Syndrom LQTS Mutationen KCNQ1

 

Literatur

Schulze-Bahr et al, Kardiologe 9:213 (2015) / Lieve et al, Genet Test Mol Biomarkers 17:553 (2013) / Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011) / Hofman et al, J Am Coll Cardiol 55:2570 (2010) / Tester et al, Am J Cardiol 106:1124 (2010) / Hedley et al, Hum Mutat 30:1486 (2009) / Kapplinger et al, Heart Rhythm 6:1297 (2009) / Morita et al, Lancet 372:750 (2008) / Hofman et al, Eur Heart J 28:575 (2007) / Millat et al, Clin Genet 70:214 (2006) / Priori et al, N Eng J 348:19 (2003) / Splawski et al, Circulation 102:1178 (2000)