Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Long QT-Syndrom (LQTS), familiär [I45.8]

OMIM-Nummer: 192500, 607542 (KCNQ1), 613688, 152427 (KCNH2), 603830, 600163 (SCN5A), 613695, 176261 (KCNE1), 613693, 603796 (KCNE2)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Long QT-Syndrom (LQTS) ist eine klinisch und genetisch heterogene Herzerkrankung, die durch eine verlängerte ventrikuläre Repolarisation charakterisiert ist. Im Langzeit-EKG lässt sich eine verlängerte Frequenz-korrigierte QT-Zeit (QTc) von 440 bis >500 ms nachweisen. In Abhängigkeit von der QTc kommt es zu Arrhythmien, die zu Bewusstlosigkeit und plötzlichem Herztod führen können. Die 10-Jahres-Mortalität beträgt unbehandelt 50%. Man unterscheidet die häufige autosomal-dominante Romano-Ward- (RW) und die sehr seltene autosomal-rezessive Jervell-Lange-Nielsen-Form (JLN). Die Prävalenz des Long QT-Syndroms in der kaukasischen Bevölkerung ist mindestens 1:2.500.

In ca. 75% der klinisch gesicherten Fälle können Mutationen in einem von fünf myokardialen Ionenkanal-Genen nachgewiesen werden. Diese codieren für repolarisierende Kalium-Kanäle (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2) sowie einen Natrium-Kanal (SCN5A). Die molekulare Klassifikation und Nomenklatur (LQTS Typ 1-12) orientiert sich hierbei an den betroffenen Genen:

  • KCNQ1 (LQTS Typ 1; 48 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen spannungsabhängigen kardialen Kalium-Kanal. Mutationen mit dominanter oder rezessiver Ausprägung (RW- und JLN-Form) sind beschrieben. Individuen mit Mutationen im KCNQ1-Gen zeigen meist frühzeitig einen deutlich ausgeprägten Phänotyp mit einem hohen Risiko für kardiale Ereignisse.

  • KCNH2 (LQTS Typ 2; 31 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen weiteren K+-Kanal. Es besteht ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse. Es handelt es sich um RW-Formen.

  • SCN5A (LQTS Typ 3; 18 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen kardialen Natrium-Kanal. Im Gegensatz zu Typ 1 sind kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit SCN5A-Mutationen seltener, die Letalität ist jedoch fünffach höher. Klinisch tritt LQTS Typ 3 als RW-Form auf.

  • KCNE1 (LQTS Typ 5; 3 % der Mutationen, eigene Daten) codiert die regulatorische ß-Untereinheit des KCNQ1-Kanals. Mutationen können zur Romano-Ward oder JLN-Form führen.

  • KCNE2 (LQTS Typ 6, 1% der Mutationen, eigene Daten) codiert für MIRP1, eine Untereinheit des HERG-Kanals.

Die Identifikation von Anlageträgern ursächlicher Mutationen ermöglicht eine rechtzeitige, ggfs. präsymptomatische Therapie. Das Risiko für kardiale Ereignisse wird dadurch beim LQTS Typ 1 um 62-95% und beim LQTS Typ 2 um 74% reduziert. Alle Anlageträger sollten Instruktionen zur Anpassung ihres Lebensstils erhalten.

Darüber hinaus wurden bei seltenen Sonderformen des Long QT-Syndroms, die durch spezielle z.T. komplexe Phänotypen gekennzeichnet sind, Mutationen in weiteren Genen identifiziert, deren Analyse in einzelnen Familien sinnvoll sein kann: ANK2 (LQTS Typ 4), KCNJ2 (LQTS Typ 7), CAV3 (LQTS Typ 9), SCN4B (LQTS Typ 10), KCNE3, SNTA1 (LQTS Typ 12)

Des Weiteren können Arzneistoffe verschiedenster Klassen eine Verlängerung der QT-Zeit hervorrufen. Ein verzögerter Metabolismus von Medikamenten, der durch Varianten im CYP2D6-, CYP2C9- oder CYP2C19-Gen bedingt sein kann, kann diesen Effekt verstärken. Beim medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom kann die ergänzende Diagnostik der Cytochrom P450-Gene sinnvoll sein (siehe Cytochrom P450-bedingte Arzneimittelunverträglichkeiten, Pharmakogenetik).

Modellstruktur und Lokalisation von Mutationen im KCNQ1-Protein (mit freundlicher Genehmigung der HUGO Long QT Database, Dr. Lars Allan Larsen)
Long QT Syndrom LQTS Mutationen KCNQ1

 

Literatur

Lieve et al, Genet Test Mol Biomarkers 17:553 (2013) / Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011) / Hofman et al, J Am Coll Cardiol 55:2570 (2010) / Tester et al, Am J Cardiol 106:1124 (2010) / Hedley et al, Hum Mutat 30:1486 (2009) / Kapplinger et al, Heart Rhythm 6:1297 (2009) / Morita et al, Lancet 372:750 (2008) / Hofman et al, Eur Heart J 28:575 (2007) / Millat et al, Clin Genet 70:214 (2006) / Priori et al, N Eng J 348:19 (2003) / Splawski et al, Circulation 102:1178 (2000)