Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Loeys-Dietz-Syndrom (LDS) [Q25.4]

OMIM-Nummer: 609192, 608967, 190181 (TGFBR1), 610168, 601380, 190182 (TGFBR2)

Dr. rer. nat. Karin Mayer, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das 2005 erstmals beschriebene Loeys-Dietz-(Aortenaneurysmen)- Syndrom (LDS) stellt die wichtigste Differentialdiagnose zum Marfan-Syndrom (MFS) dar. Gemeinsam mit dem MFS sind die Aortenwurzelerweiterung bzw. -dissektion, die Skelettsymptomatik und die Duraektasie. Abweichend vom MFS, aber charakteristisch für LDS sind Hypertelorismus, Kraniosynostose, Gaumenspalte oder Uvula bifida sowie eine Schlängelung von Arterien und Aneurysmen auch in anderen Arterien als der Aorta. 75% der LDS-Patienten werden diesem LDS Typ 1 zugeordnet. Beim LDS wurde bisher keine Linsenluxation beobachtet. Gelegentlich tritt LDS mit mentaler Retardierung auf, ein für MFS untypischer Befund.

LDS Typ 2 beschreibt einen bei 25% der Patienten vorliegenden LDS-Subtyp ohne kraniofaziale Auffälligkeiten, aber mit charakteristischen Hautauffälligkeiten wie weiche und durchscheinende Haut mit atrophischer Narbenbildung und Hämatomneigung. LDS Typ 2 zeigt mit dem Auftreten von Uterusrupturen, Aneurysmen und Dissektionen der zerebralen, thorakalen, und abdominalen Arterien klinische Überlappungen zum vaskulären Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ IV), ohne dass die dafür typischen Veränderungen im Typ-III-Kollagen oder Mutationen im COL3A1-Gen vorliegen.

Von prognostischer Bedeutung ist, dass bei beiden Formen des LDS die Aortenaneurysmen einen aggressiveren Verlauf als beim MFS zeigen und auch ohne deutliche Gefäßerweiterung zur Dissektion neigen. LDS wird autosomal-dominant vererbt, 25% der Patienten haben eine positive Familienanamnese. Die Häufigkeit des LDS ist nicht bekannt.

Ursache für LDS sind Mutationen in den Genen für die Transforming Growth Factor Beta Rezeptoren 1 und 2 (TGFBR1- und TGFBR2-Gen). Die Zytokin-initiierte TGFß-Signalübertragung spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Gefäßen und des kraniofazialen Systems. Sowohl FBN1-Mutationen als auch TGFBR1- und 2-Mutationen aktivieren die TGF?-Signaltransduktion und führen zu einer Desorganisation der elastischen Fasern in der Media der Aortenwand. Anhand klinischer Kriterien lässt sich nicht vorhersagen, ob eine Mutation in TGFBR1 oder TGFBR2 vorliegt. Mutationen in beiden Genen wurden jeweils in oder direkt an der Kinase-Domäne gefunden, wobei TGFBR2-Mutationen mit 75% häufiger sind als TGFBR1-Mutationen mit 25%. Die Mutationserfassungsrate bei Patienten mit klassischem LDS liegt bei 95%, bei Marfan-ähnlichem Syndrom mit unvollständiger Symptomatik bei etwa 10% und bei TAAD bei etwa 5%.

Literatur

Van Hemelrijk et al,  Curr Opin Cardiol 25:546 (2010) / Stheneur et al, Hum Mutat 29:E284 (2008) / Mizuguchi et Matsumoto, J Hum Genet 52:1 (2007) / Adès et al, Am J Med Genet 140A:1047 (2006) / Loeys et al, New Eng J Med 355:788 (2006) / Singh et al, Hum Mutat 27:770 (2006) / Matyas et al, Hum Mutat 27:760 (2006) / Sakai et al, Am J Med Genet 140A:1719 (2006) / Loeys et al, Nat Genet 3:275 (2005) / Dietz et al, Am J Med Genet 139C:4 (2005)