Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) [C97]

OMIM-Nummer: 151623, 191170 (TP53)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine seltene, familiäre Tumorerkrankung, die durch das Auftreten multipler Tumoren (Weichteilsarkome, Osteosarkome, Hirntumore, Brustkrebs, Leukämien, adrenokortikale Karzinome) charakterisiert ist. Sie wird autosomal-dominant vererbt. Die strengen klassischen Kriterien für die Diagnose LFS sind:

  • Indexpatient mit Sarkom vor dem 45. Lebensjahr
  • Verwandter 1. Grades mit Karzinom vor dem 45. Lebensjahr
  • weiterer Verwandter 1. oder 2. Grades mit Karzinom vor dem 45. Lebensjahr oder Sarkom unabhängig vom Manifestationsalter

Je nach Anzahl und Typ der Tumoren bei betroffenen Verwandten kann die Einteilung der Kriterien in 4 Untergruppen erfolgen (s. Tabelle). Familien mit gehäuft auftretenden Tumoren, welche die erweiterten, nicht aber die klassischen Kriterien für LFS erfüllen, werden auch als Li-Fraumeni-ähnlich (LFS-L) bezeichnet.

LFS wird durch Keimbahnmutationen im Tumorsuppressor-Gen TP53 verursacht. In bis zu 70% der Familien mit klassischem LFS können Mutationen im TP53 nachgewiesen werden, jedoch nur in 20% der Patienten mit LFS-L. Heterozygote TP53-Keimbahn-Mutationen führen in einem hohen Prozentsatz der Fälle durch Mutation des noch intakten Allels (loss of heterozygosity, LOH) zu einem Totalverlust der Funktion des Genprodukts p53. Das zelluläre Tumor-Antigen p53 spielt eine bedeutende Rolle als „Wächter des Genoms“, da es am Kontrollpunkt zwischen G1- und S-Phase des Zellzyklus die Zelle in die G0-Phase überführen kann. Hierdurch wird die Zellteilung zunächst gestoppt, um mögliche Schäden in der zellulären DNA zu reparieren oder den kontrollierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten. Neben Keimbahnmutationen bei Familien mit LFS sind somatische Mutationen im TP53-Gen die häufigste genetische Veränderung bei malignen Tumoren.

Die Indikationen für eine TP53-Mutationsanalyse sind:

  • Indexpatient mit einem Tumor aus dem LFS-Spektrum (Weichteilsarkom, Osteosarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierensarkom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom) vor dem 46. Lebensjahr

und

  • mindestens ein Verwandter 1. oder 2. Grades mit einem LFS-Tumor (ausgenommen Brustkrebs, wenn beim Indexpatienten Brustkrebs vorliegt) vor dem 56. Lebensjahr

oder

  • Indexpatient mit multiplen Tumoren (ausgenommen Brustkrebs), von denen zwei aus dem LFS-Spekrum sind und die Manifestation des ersten vor dem 46. Lebensjahr erfolgte

oder

  • Indexpatient mit einem Nebennierensarkom oder Karzinom des Plexus chorioideus, unanhängig von der Familienanamnese

In wenigen Familien mit LFS oder LFS-L wurden Mutationen im CHEK2-Gen nachgewiesen. CHEK2 kodiert für eine Serin-Threonin-Kinase, die p53 phosphorylieren kann und ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle von DNA-Reparatur und Replikation spielt.

Häufigkeitsverteilung verschiedener Tumorarten in Familien mit Li-Fraumeni-Syndrom (mod.n. Malkin in Scriver et al (eds): The Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed. Chapter 37)

Klassifikation der Kriterien des LFS in 4 Gruppen in Abhängigkeit von der Anzahl und des Typs der Tumoren bei betroffenen Verwandten (n. Chompret et al, 2001)