Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Léri-Weill Dyschondrosteose (LWD), Langer mesomele Dysplasie (LMD) [Q77.8, Q87.1]

OMIM-Nummern: 127300 (LWD), 249700 (LMD), 312865 (SHOX)

Dipl.-Biol. Christina Sofeso

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Léri-Weill Dyschondrosteose (LWD) ist ein pseudoautosomal-dominant vererbtes, disproportioniertes Kleinwuchssyndrom, welches sich vor allem durch eine mesomele Verkürzung der Gliedmaßen auszeichnet. Typisch ist eine Madelung-Deformität der Handgelenke, die sich im Laufe des Lebens – zumeist in der Pubertät – entwickelt. In den meisten Fällen ist die Ursache der LWD eine Haploinsuffizienz des SHOX-Gens, welches in der pseudo-autosomalen Region (PAR1) auf dem kurzen Arm beider Geschlechtschromosomen lokalisiert ist. Das SHOX-Protein agiert als Transkritpionsaktivator in osteogenen Zellen, wodurch es Einfluss auf den Zellzyklus und die Wachstumsregulation nimmt.

Mutationen im SHOX-Gen treten in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Inzidenz von etwa 1:1.000 auf. In bis zu 70% der Fälle von LWD werden heterozygote Mutationen im SHOX-Gen nachgewiesen. Etwa 90% dieser Mutationen sind Deletionen des ganzen oder großer Teilbereiche des Gens und seiner regulatorischen Elemente. Punktmutationen, kleine Deletionen und Insertionen im SHOX-Gen sind in den restlichen dieser Fälle ursächlich. Ein vollständiger Verlust der SHOX-Aktivität durch homozygote oder kombiniert heterozygote Mutationen im SHOX-Gen führt zu einer Langer mesomelen Dysplasie (LMD). Die LMD ist eine deutlich schwerer verlaufende Form als die LWD.

Neben der LWD und der LMD sind Mutationen im SHOX-Gen auch mit den Skelettveränderungen des Ullrich-Turner-Syndroms und mit bis zu 2-5% der Fälle von idiopathischem Kleinwuchs assoziiert. Dies kann die Abgrenzung einer LWD von anderen Kleinwuchssyndromen deutlich erschweren. Der klinische Phänotyp bei SHOX-Mutationen variiert zudem stark und kann sich in einigen Fällen sogar innerhalb einer Familie bei Trägern der gleichen Mutation in sehr schwerem dysproportioniertem Kleinwuchs bis hin zu mildem Kleinwuchs mit oder ohne klinisch und radiologisch nachweisbare Anomalien äußern.