Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Kolonkarzinom, familiär, nicht-polypös (HNPCC) [C18.9] [Z80.0]

OMIM-Nummer: 609310, 120436 (MLH1), 120435, 609309 (MSH2), 614350, 600678 (MSH6), 614337, 600259 (PMS2)

Dipl.-Biol. Anne Holtorf, Dr. med. Dagmar Wahl, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das kolorektale Karzinom (CRC) gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Industrienationen. Bei etwa 10% der Fälle ist eine familiäre Häufung zu beobachten. Etwa 2-3% aller CRC-Erkrankungen sind auf das hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) Syndrom zurückzuführen.

Bei HNPCC-Patienten liegt das durchschnittliche Erkrankungsalter vor dem 50. Lebensjahr (mittleres Erkrankungsalter 45 Jahre). Die Kolonkarzinome sind häufiger im rechten Hemikolon lokalisiert; histologisch sind sie oft wenig differenziert, muzinös und zeigen eine lymphozytäre Infiltration. Neben dem Kolonkarzinom ist für weibliche Betroffene zudem das Risiko für Endometriumkarzinome stark erhöht. Außerdem gehören Magen-, Dünndarm-, Urothel- und Ovarialkarzinome zum Tumorspektrum des HNPCC-Syndroms. Eine seltene phänotypische Variante ist das Muir-Torre-Syndrom, bei dem zusätzlich Talgdrüsentumoren und Keratoakanthome der Haut beobachtet werden.

Die Diagnose HNPCC wird klinisch gestellt, wenn die sogenannten Amsterdam-II-Kriterien erfüllt sind (s. u.). Aufgrund der abnehmenden Größe von Familien sowie der unvollständigen Penetranz des HNPCC-Syndroms werden die Amsterdam-II-Kriterien nur noch selten erfüllt. Daher wurden die revidierten Bethesda-Kriterien formuliert, um weitere HNPCC-Patienten zu identifizieren (s. Indikation).

HNPCC wird autosomal-dominant vererbt und durch Mutationen in den DNA-Mismatch-Reparaturgenen (MMR-Genen) MLH1, MSH2, MSH6, und PMS2, und seltener durch Deletionen größerer Genabschnitte in EPCAM verursacht. Die zunächst vorliegende, meist von einem Elternteil vererbte Keimbahnmutation ist in jeder Körperzelle vorhanden, wobei das zweite, funktionstüchtige Allel für ein intaktes Reparatursystem ausreichend ist. Durch ein zufälliges Mutationsereignis (somatische Mutation) wird auch das bisher intakte Allel funktionslos, und die Zelle zeigt einen Reparaturdefekt (Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson). Wird bei HNPCC-Patienten eine ursächliche Mutation in einem der vier MMR-Gene nachgewiesen, so betreffen diese meist das MLH1- oder MSH2-Gen (etwa 60% bzw. 30% der Fälle). In 7-10% sind MSH6- und in weniger als 5% PMS2-Mutationen nachweisbar. Das MMR-System erkennt und korrigiert Fehler während der DNA-Replikation. Infolge von Mutationen in MMR-Genen kommt es während der Zellteilung im Tumorgewebe zur fehlerhaften DNA-Replikation, dadurch zur Anhäufung von Mutationen und einer veränderten Proteinexpression, was auch die Immunreaktion in Form der lymphozytären Infiltration im Tumorgewebe erklärt.

Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja BRAF-V600E-Mutationsanalyseggf. MLH1-Promotoranalyse, imTumorgewebe V. a. HNPCC MolekularpathologischeUntersuchung am Tumorgewebe:IHC, MSI-Analyse Amsterdam-II-Kriterienerfüllt? Intensiviertes Vorsorgeprogrammentsprechend S3-Leitlinie,ggf. prädiktive Testung vonBlutsverwandten revidierte Bethesda-Kriterien erfüllt? MSI-H,Ausfall MSH2/MSH6od. PMS2 MSI-H,Ausfall MLH1/PMS2 Nachweis BRAF-V600E-Mutation oder MLH1-Promotormethylierung? MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MLH1, MSH2, MSH6,PMS2 MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MSH2/MSH6 oderMLH1/PMS2 MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MLH1/PMS2 Nachweiseiner ursächlichenVariante? Vorsorgeuntersuchungenentsprechend S3-Leitlinie,basierend auf FA Ja Legende: Start / StoppErgebnis / Resultat Tätigkeit / Untersuchung Prüfung / Entscheidung Ja Nein Tumormaterial für molekularpathologische Untersuchung verfügbar? Ja HNPCC Flussdiagramm Interaktives Flussdiagramm zur HNPCC-Diagnostik (mod. nach Steinke et al. Dtsch Arztebl Int 110(3):32 (2013))

Die HNPCC-Diagnostik erfolgt stufenweise (vgl. interaktives Flussdiagramm zur HNPCC-Diagnostik). Wie bei allen hereditären Tumorerkrankungen sollte zunächst eine erkrankte Person (Indexpatient) untersucht werden. Dabei erfolgt zunächst die Untersuchung des Tumorgewebes mittels Immunhistochemie (IHC) bzw. die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (s. Kapitel Molekulare Onkologie - Pathologie), wenn alle Amsterdam-II- oder mindestens eines der revidierten Bethesda-Kriterien erfüllt ist. Zeigt sich immunhistochemisch ein Ausfall der Proteinexpression eines der MMR-Gene bzw. eine hohe Mikrosatelliteninstabilität, bestätigt dies den V.a. HNPCC. Dann kann auf eine Keimbahnmutation der MMR-Gene aus einer Blutprobe des Patienten, in Abhängigkeit vom IHC-Befund, untersucht werden. Die direkte molekulargenetische Untersuchung aller vier MMR-Gene ist nur möglich, wenn eine vorangehende molekularpathologische Untersuchung am Tumormaterial nicht möglich ist oder kein Tumormaterial verfügbar ist, und ein starker V.a. HNPCC besteht (z. B. bei Erfüllung aller Amsterdam-II-Kriterien).

Revidierte Bethesda-Kriterien (mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein):

  • Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr;
  • Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumorerkrankungen (Kolorektum, Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengänge, Dünndarm, Gehirn; Talgdrüsenadenome, Keratokanthome (Muir-Torre-Syndrom), unabhängig vom Alter;

  • Patienten unter 60 Jahren mit kolorektalem Karzinom mit MSI-H-Histologie (lymphozytäre Infiltration, muzinöse und/oder Siegelring-Differenzierung bzw. medulläres Wachstum);

  • Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter) mit einem vor dem 50. Lebensjahr erkrankten erstgradig Verwandten mit kolorektalem Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor;

  • Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter) und mindestens zwei erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor (unabhängig vom Alter).

Amsterdam-II-Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein):

  • Vorangegangener Ausschluss einer Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP);
  • mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalen Karzinom oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms, Ureters oder Nierenbeckens, einer davon mit den beiden anderen erstgradig verwandt;

  • Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen;

  • mindestens ein Patient mit Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr.

Wird beim Indexpatienten eine krankheitsverursachende Keimbahnmutation in einem der vier MMR-Gene gefunden, können weitere, bisher gesunde Familienmitglieder gezielt auf diese Mutation hin untersucht werden. Dabei handelt es sich um eine prädiktive Diagnostik, bei der vor Untersuchung und nach Vorliegen des Untersuchungsbefundes eine genetische Beratung erfolgen muss (§ 10, Abs. 2 GenDG). Träger einer Mutation in einem der MMR-Gene sollten ein intensiviertes Vorsorgeprogramm mit u.a. jährlichen Koloskopien ab dem 25. Lebensjahr in Anspruch nehmen.

Literatur

Da Silva F.C. et al., Anticancer Res 36:4399 (2016) / Peltomäki P., Fam Cancer 15:385 (2016) / Shai A. et al., Fam Cancer 13:499 (2014) / S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 1.1, 2014, AWMF / Steinke V. et al., Dtsch Arztebl Int 110:32 (2013) / Holinski-Feder E. und Grabowski M., medgen 18:246 (2006) / Bronner et al., Nature 368:258 (1994) / Fishel et al., Cell 75:1027 (1993) / Leach et al-, Cell 75:1215 (1993) / Miyoshi et al., PNAS 89:4452 (1992) / Powell et al., Nature 359:235 (1992) / Groden et al., Cell 66:589 (1991)