Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Kolonkarzinom, familiär, nicht-polypös (HNPCC) [C18.9] [Z80.0]

OMIM-Nummer: 609310, 120436 (MLH1), 120435, 609309 (MSH2), 614350, 600678 (MSH6), 614337, 600259 (PMS2)

Dr. biol. hum. Stefanie Kühner, Dr. med. Dagmar Wahl, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das kolorektale Karzinom (CRC) gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Industrienationen. Bei etwa 10% der Fälle ist eine familiäre Häufung zu beobachten, die in der Regel durch eine Manifestation vor dem 50. Lebensjahr gekennzeichnet ist. Zwei Formen der familiären, primär genetisch bedingten kolorektalen Erkrankungen stehen im Vordergrund: zum einen das Hereditäre Nichtpolypöse Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC oder Lynch-Syndrom, ca. 2-3% aller CRC), das durch Mutationen in DNA-Reparaturgenen verursacht wird, und zum anderen die Gruppe der seltenen, durch eine kolorektale Polypose gekennzeichneten Syndrome wie zum Beispiel die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) (ca. 0,5% der CRC).

Bei HNPCC-Patienten liegt das Erkrankungsalter meist vor dem 50. Lebensjahr (mittleres Erkrankungsalter 45 Jahre). Die Kolonkarzinome sind häufiger im rechten Hemikolon lokalisiert; histologisch sind sie oft wenig differenziert, muzinös und zeigen eine lymphozytäre Infiltration. Träger einer Mutation in einem der vier krankheitsverursachenden DNA-Mismatch-Reparaturgene haben zusätzlich ein erhöhtes Lebenszeit-Risiko für weitere Tumoren. Dies sind v.a. Karzinome des Endometriums, der Ovarien, des Magens, des Urothels, der Gallengänge und des Dünndarms.

HNPCC (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) wird autosomal-dominant vererbt durch Mutationen in den DNA-Mismatch-Reparaturgenen (MMR) MLH1, MSH2, MSH6, und PMS2. Die zunächst vorliegende, meist von einem Elternteil vererbte Keimbahnmutation ist in jeder Körperzelle vorhanden, wobei das zweite, funktionstüchtige Allel für ein intaktes Reparatursystem ausreichend ist. Durch ein zufälliges Mutationsereignis (somatische Mutation) wird auch das bisher intakte Allel funktionslos, und die Zelle zeigt einen Reparaturdefekt (Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson). Inaktivierende Punktmutationen in MLH1 und MSH2 finden sich in etwa 60% bzw. 30% der MMR-Gen-Mutationen, 7-10% sind MSH6- und weniger als 5% PMS2-Mutationen. Das MMR-System erkennt und korrigiert Fehler während der DNA-Replikation. Infolge von Mutationen in MMR-Genen kommt es während der Zellteilung im Tumorgewebe zur fehlerhaften DNA-Replikation, dadurch zur Anhäufung von Mutationen und einer veränderten Proteinexpression, was auch die Immunreaktion in Form der lymphozytären Infiltration im Tumorgewebe erklärt.

Die Diagnose HNPCC wird klinisch gestellt, wenn die sogenannten Amsterdam-Kriterien erfüllt sind (s. u.). Die Amsterdam-Kriterien werden jedoch häufig aufgrund der geringen Anzahl an Familienangehörigen bzw. aufgrund der unvollständigen Penetranz des HNPCC-Syndroms nicht erfüllt. Daher wurden die revidierten Bethesda-Kriterien formuliert, um weitere HNPCC-Patienten zu identifizieren (s. Indikation).

Die HNPCC-Diagnostik erfolgt stufenweise. Wie bei allen hereditären Tumorerkrankungen sollte zunächst eine erkrankte Person (Indexpatient) untersucht werden. Dabei erfolgt zunächst die Untersuchung des Tumorgewebes mittels Immunhistochemie (IHC) bzw. die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (s. Kapitel Molekulare Onkologie - Pathologie), wenn mindestens eines der revidierten Bethesda-Kriterien erfüllt ist. Zeigt sich immunhistochemisch ein Ausfall der Proteinexpression eines der MMR-Gene bzw. eine hohe Mikrosatelliteninstabilität, bestätigt dies den V.a. HNPCC. Dann kann auf eine Keimbahnmutation der MMR-Gene aus einer Blutprobe des Patienten, in Abhängigkeit vom IHC-Befund, untersucht werden.

Revidierte Bethesda-Kriterien (mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein):

  • Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr;
  • Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumorerkrankungen (Kolorektum, Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengänge, Dünndarm, Gehirn; Talgdrüsenadenome, Keratokanthome (Muir-Torre-Syndrom), unabhängig vom Alter;

  • Patienten unter 60 Jahren mit kolorektalem Karzinom mit MSI-H-Histologie (lymphozytäre Infiltration, muzinöse und/oder Siegelring-Differenzierung bzw. medulläres Wachstum);

  • Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter) mit einem vor dem 50. Lebensjahr erkrankten erstgradig Verwandten mit kolorektalem Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor;

  • Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter) und mindestens zwei erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor (unabhängig vom Alter).

Für die direkte Analyse der HNPCC-Gene, ohne vorherige Untersuchung am Tumorgewebe, müssen alle Amsterdam II-Kriterien erfüllt sein:

  • Vorangegangener Ausschluss einer Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP);
  • mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalen Karzinom oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms, Ureters oder Nierenbeckens, einer davon mit den beiden anderen erstgradig verwandt;

  • Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen;

  • mindestens ein Patient mit Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr.

Wird beim Indexpatienten eine krankheitsverursachende Keimbahnmutation in einem der vier MMR-Gene gefunden, können weitere, bisher gesunde Familienmitglieder gezielt auf diese Mutation hin untersucht werden. Dabei handelt es sich um eine prädiktive Diagnostik, bei der vor Untersuchung und nach Vorliegen des Untersuchungsbefundes eine genetische Beratung erfolgen muss (§ 10, Abs. 2 GenDG). Träger einer Mutation in einem der MMR-Gene sollten ein intensiviertes Vorsorgeprogramm mit u.a. jährlichen Koloskopien ab dem 25. Lebensjahr in Anspruch nehmen.

 

 

HNPCC-Diagnostik (mod. nach Steinke et al, DÄB 110, 3:32 (2013))