Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Kardiomyopathie, familiär dilatative Form (DCM) [I42.0]

OMIM-Nummer: 115200, 150330 (LMNA), 160760 (MYH7), 600958 (MYBPC3), 191045 (TNNT2)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist durch die Dilatation und eingeschränkte Kontraktion des linken oder beider Ventrikel charakterisiert. Die Prävalenz liegt bei ungefähr 1:2.500. Meist geht die Erkrankung mit einer progredienten Herzinsuffizienz einher. Die DCM ist in der Regel mittels Echokardiographie darstellbar. Es besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für Arrhythmien, Thromboembolien und plötzlichen Herztod. Obwohl die Therapie sich verbessert hat, wurden 5-Jahres-Überlebensraten von 36-80% ermittelt. Bei der terminalen Herzinsuffizienz ist oft eine Herztransplantation indiziert. Es konnte gezeigt werden, dass nur die Hälfte der DCM-Fälle mit scheinbar unklarer Ursache tatsächlich idiopathisch sind (IDCM) und nicht sekundär auf anderen Primärerkrankungen basieren. Folglich ist es wichtig, vor der Veranlassung einer genetischen Diagnostik eine sekundäre dilatative Kardiomyopathie möglichst vollständig auszuschließen. In bis zu 35% der Fälle ist die IDCM genetisch bedingt (FDCM) und meist autosomal-dominant vererbt. Die frühe Identifikation von Anlageträgern ist essentiell, um den Verlauf der Erkrankung positiv zu beeinflussen.

Die genetischen Ursachen der IDCM/FDCM sind heterogen; inzwischen sind über 30 ursächliche Gene bekannt. Vor über zehn Jahren wurden bereits Mutationen im LMNA-Gen, das für Strukturproteine der inneren Zellkernmembran codiert, im Zusammenhang mit DCM identifiziert. Eine große Studie ergab, dass ca. 6-8% der IDCM/FDCM-Patienten Mutationen in LMNA tragen. Gehäuft wurden außerdem Veränderungen in verschiedenen Sarkomer-Proteinen als Ursache der IDCM/FDCM nachgewiesen. Ungefähr ein Viertel aller Fälle tragen Mutationen in den Genen der schweren Kette des ß-Myosins (MYH7), des Myosinbindeproteins-C (MYBPC3) und des Troponins T (TNNT2). Mutationen in diesen Genen wurden zwar wesentlich häufiger im Zusammenhang mit HCM beschrieben, inzwischen sind allerdings auch über 100 verschiedene, für die dilatative Kardiomyopathie spezifische Mutationen bekannt. Mit der Analyse von vier gehäuft betroffenen Genen können in ungefähr einem Drittel aller IDCM/FDCM-Fälle ursächliche Mutationen nachgewiesen werden.

In neueren Studien konnte an über 300 IDCM-Patienten gezeigt werden, dass Mutationen im größten menschlichen Gen Titin (TTN) in ca. 25% der Fälle in ursächlichem Zusammenhang stehen. Hierbei handelt es sich um schwerwiegende Mutationen, die zum funktionellen Verlust führen. Die Penetranz dieser Mutationen ist jedoch nicht vollständig, sodass die Ursächlichkeit in jeder Familie durch die gezielte Analyse mehrerer Familienmitglieder abgesichert werden sollte. Dieses Gen kann aufgrund der Größe nur mittels neuer Sequenzierverfahren analysiert werden. Dieses Verfahren bietet zudem den Vorteil, dass mindestens 20 Gene, in denen gehäuft Mutationen im Zusammenhang mit DCM nachgewiesen wurden, parallel analysiert werden können.


Literatur

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