Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Hypochondroplasie (HCH) [Q77.4]

OMIM-Nummer: 146000, 134934 (FGFR3)

Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Hypochondroplasie (HCH) ist ein autosomal-dominant vererbtes, disproportioniertes Kleinwuchssyndrom, welches sich wie die Achondroplasie vor allem durch eine rhizomele Verkürzung der Gliedmaßen auszeichnet. Die Ausprägungsform ist jedoch deutlich milder als bei der Achondroplasie und anderen FGFR3-Erkrankungen. Bei HCH-Patienten kommt es nicht zu einer Deformation der Tibia, die Fibula ist nicht verlängert und die Wachstumskurven überlappen mit denen normaler Kinder.

Die Erkrankung wird durch Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3-Gen (FGFR3) verursacht, die entweder zur direkten Aktivierung oder zur Dimerisierung des Rezeptors und somit zu dessen konstitutiver Aktivierung führen ("Gain of Function"). Über verschiedene Signaltransduktionswege kommt es zu einer Dysregulation der enchondralen Ossifikation und somit zu einer Wachstumshemmung. Es wird vermutet, dass die im Zusammenhang mit HCH beobachteten Mutationen im Vergleich zu Mutationen, die mit Achondroplasie assoziiert sind, zu einer schwächeren Aktivierung der Tyrosinkinase des Rezeptors führen. In ungefähr 70% der HCH-Fälle können ursächliche Mutationen im FGFR3-Gen nachgewiesen werden. Es ist jedoch auch genetische Heterogenität bekannt.

Da schwere Fälle von Hypochondroplasie (HCH) bedingt durch die Mutation Asn540Lys und milde Fälle von Achondroplasie verursacht durch Gly380Arg sich klinisch sehr ähnlich darstellen und daher leicht verwechselt werden können, werden in Stufe I der Diagnostik beide Mutationen untersucht.

Schematische Darstellung der Domänen des FGFR3-Proteins, der Verankerung des Proteins in der Zellmembran und die Lokalisation der Mutationen im Protein

Schematische Darstellung der Domänen des FGFR3-Proteins, der Verankerung des Proteins in der Zellmembran und die Lokalisation der Mutationen im Protein (modifiziert nach Hilbert et al, Monatsschr Kinderheilkd 146:687 (1998)

Literatur

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