Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Hyperoxalurie, primäre, Typ 1 (PH1) [E74.8]

OMIM-Nummer: 259900, 604285 (AGXT)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die primäre Hyperoxalurie Typ 1 ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung mit einer populationsabhängigen Inzidenz von 1:100.000 - 1:250.000. Die Erkrankung tritt am häufigsten bei Arabern, in Tunesien und im Iran auf. Sie manifestiert sich zwischen dem ersten und dem 25. Lebensjahr durch Nephrolithiasis und Nephrokalzinose infolge der Ablagerung von Calciumoxalat in den Harnwegen und dem Nierenparenchym und führt unbehandelt zum terminalen Nierenversagen. Bei 10% der Patienten wird die Diagnose innerhalb der ersten sechs Lebensmonate anhand einer Gedeihstörung, Nephrokalzinose, Anämie und einer metabolischen Azidose gestellt. Ursache ist die Defizienz des peroxisomalen Enzyms Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT), das die Umwandlung von Glyoxylat zu Glycin in der Leber katalysiert. Beim Fehlen von AGT wird Glyoxylat in Oxalat umgewandelt, welches sich als unlösliches Calciumsalz in der Niere und anderen Organen ablagert. Labordiagnostisch ergeben sich Hinweise aus dem Verhältniss von Oxalsäure zu Kreatinin im Urin, der Oxalsäure-Konzentration im Plasma und der Aktivität von AGT in einer Leberbiopsie.

Einzig bekannte Ursache für die Erkrankung sind Mutationen im AGXT-Gen, welches aus 11 Exons besteht und in 2 normalen Allelzuständen vorkommt:

  • Major-Allel (Frequenz von etwa 80% bei Kaukasiern)
  • Minor-Allel (Frequenz von etwa 20% bei Kaukasiern, 2% bei Japanern und 3% in der schwarzen Bevölkerung Südafrikas)

Die beiden Allele unterscheiden sich durch das Vorhandensein von drei Polymorphismen im Minor-Allel. 50% aller Betroffenen weisen zusätzlich zu einer kausativen Mutation mindestens ein Minor-Allel auf. Bisher sind 150 verschiedene Mutationen beschrieben, die Hälfte davon sind Missense-Mutationen, daneben aber auch translationale Stopmutationen und größere genomische Rearrangements. Bei 90% der Patienten kann mindestens eine AGXT-Mutation nachgewiesen werden. Das Genprodukt AGT wird in der Leber synthetisiert und ist in den Peroxisomen lokalisiert. Eine häufige Mutation p.Gly170Arg kommt in 25-40% aller PH1-Allele auf dem genetischen Hintergrund des Minor-Allels vor. Dadurch werden 90% der Aminotransferase, die normale katalytische Aktivität aufweist, in die Mitochondrien anstatt in die Peroxisomen fehlgeleitet, wobei sie dort keinen Kontakt mit ihrem Substrat haben. 50% aller Patienten weisen ein komplettes Fehlen von AGT auf, in 20% wird ein funktionell inaktives Enzym synthetisiert, und in seltenen Fällen wird ein Enzym mit verminderter Aktivität produziert, das mit einer milden Verlaufsform assoziiert ist. Heterozygote Anlageträger sind asymptomatisch.

Differentialdiagnostisch ist die Primäre Hyperoxalurie Typ 2 (PH2) zu nennen, die durch eine Defizienz des Enzyms Glyoxylat-Reduktase (GR) verursacht wird. GR  katalysiert die Reduktion von Glyoxylat und Hydroxypyruvat und wird vom GRHPR-Gen codiert. PH2 ist seltener als PH1. Die Diagnose einer PH2 kann durch die Bestimmung der Enzymaktivität von GR in der Leber gestellt werden.

Primäre Hyperoxalurie Typ 3 (PH3) ist bei 5% der Patienten durch erhöhtes Oxalat und Glykolat gekennzeichnet, wobei die Enzymaktivitäten von AGT und GR normal sind. Ursache für PH3 sind Mutationen im HOGA1-Gen, das für 2-Keto-4-Hydroxy-Glutarat-Aldolase codiert.

Stoffwechselwege von Oxalat, Glyoxylat und Glycolat in der Leberzelle und Enzymdefizienzen bei PH1 und PH2. AGT = Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase, GR = D-Glycerat-Dehydrogenase / Glyoxylatreduktase.