Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Hypercholesterinämie, familiär (FH) [E78.0]

OMIM-Nummer:  143890, 107730 (APOB), 606945 (LDLR), 607786 (PCSK9), 603813, 605747 (LDLRAP1)

Dr. med. Hanns-Georg Klein, M. Sc. Kathrin Wittkowski

Wissenschaftlicher Hintergrund

Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist mit einer Häufigkeit von 1:500 eine der häufigsten monogenen Erkrankungen. Die klassische Form der FH folgt einem autosomal-dominanten Erbgang (ADH) und ist durch eine Erhöhung v.a. des LDL-Cholesterins (LDL-C) im Serum gekennzeichnet (LDL-C bei Heterozygoten 190-450 mg/dl, bei Homozygoten >400 mg/dl). Als Ursache für eine ADH sind Mutationen in 3 Genen beschrieben, die alle die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen. Die häufigste Ursache (74% der Fälle) sind Mutationen im LDLR-Gen, aber auch genetische Defekte des Apolipoproteins B-100  (2-7%) oder der Protease PCSK9 (<3%) können ursächlich sein.

Die LDL-C-Konzentration im Blut wird durch die Interaktion von LDL mit dem LDL-Rezeptor (Apo B/E- oder LDLR) reguliert. Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) ist am Abbau des LDL-Rezeptors beteiligt und hat so ebenfalls Einfluss auf die LDL-C-Konzentration. Zum Phänotyp der FH zählen Haut- und Sehnen-Xanthome sowie ein Arcus lipoides, die bei homozygoten Merkmalsträgern der autosomal-dominanten Form bereits im Kindesalter auftreten können. Unbehandelt führt homozygote FH durch Myokardinfarkt oft vor dem 30. Lebensjahr zum Tod, bei Heterozygoten ist eine symptomatische Koronargefäßerkrankung vor dem 50. Lebensjahr wahrscheinlich. Der Nachweis von Mutationen in den ursächlichen Genen kann intensivere therapeutische Maßnahmen (z.B. Lipidapherese) rechtfertigen, falls medikamentöse Maßnahmen nicht ausreichen.

In seltenen Fällen wird die Familiäre Hypercholesterinämie autosomal-rezessiv vererbt. Es wurden Mutationen im LDLRAP1-Gen (LDL-Adaptor-Protein) identifiziert, die mit dieser autosomal-rezessiven Form von FH (ARH) assoziiert sind. Die Therapie von homozygoten Anlageträgern von LDLRAP1-Mutationen entspricht der von LDLR-Mutationen. Auch Mutationen im APOB-Gen (FLDB) können klinisch das Bild einer FH hervorrufen.

Vereinfachte Darstellung des extrazellulären Lipidstoffwechsels: Mutationen im LDL-Rezeptor-Gen oder dessen wichtigstem Liganden ApoB führen aufgrund mangelnder Clearance zu einer Akkumulation von ApoB-haltigen Lipoproteinen (v.a. LDL) in der Zirkulation. Da die Versorgung der Zelle mit Cholesterin nicht ausreichend gewährleistet ist, läuft die endogene Cholesterinbiosynthese (gesteuert über das Schrittmacherenzym HMG-CoA-Reduktase) maximal stimuliert und führt zu einem weiteren Anstieg des extrazellulären LDL-C. Aufgrund der verlängerten Verweildauer der LDL-Partikel in der Zirkulation kommt es zur Oxidation/ Modifikation der Lipide gefolgt von einer Immunantwort durch Makrophagen. Die Folge ist die subendotheliale Bildung von Schaumzellen und Plaques in den Gefäßen (Atherosklerose).
Vereinfachte Darstellung des extrazellulären Lipidstoffwechsels

 

Literatur

Schulze-Bahr et al, Dtsch. Med. Wochenschr. (2015) / Hopkins et al, Circ. Cardiovasc. Genetic. (2015) / Seidah et al, Circ. Res. 114:1022-1036 (2014) / McCrindle, Curr Opin Lipidol 23:525 (2012) / Raal et Santos, Atherosclerosis 223:262-8 (2012) / Descamps et al. Atherosclerosis 218:272 (2011) / van der Graaf et al, J Inherit Metab Dis 32:699 (2009) / Ejarque et al, Transl Res 151:162 (2008) / Tosi et al, Atheriosclerosis 194:102 (2007) / Newson et Humphries, Eur J Hum Genet 13:401 (2005) / Garcia et al, Science 292:1394 (2001) / Goldstein et al in Scriver et al (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed, Chapter 120 (2001)