Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

HIV-1-Wirtsresistenz [B23.8]

OMIM-Nummer: 609423, 601373 (CCR5), 601267 (CCR2), 600835 (SDF1)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall, M. Sc. Kathrin Wittkowski

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das humane Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) führt in der Regel 10–15 Jahre nach Infektion zu AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome). AIDS ist eine schwere Erkrankung des Immunsystems, die aufgrund eines Funktionsverlusts der T4-Helferzellen zu kaum beherrschbaren Infektionen mit Mikroorganismen oder zu bösartigen Tumorerkrankungen führt. Schätzungen der WHO gehen von weltweit 34 Millionen HIV-Infizierten aus, die potentielle Virusüberträger sind. Der Eintritt des HI-Virus in die Wirtszelle erfolgt über die Wechselwirkung mit seinem Hauptrezeptor CD4 und (abhängig von der Zelle) einem der beiden Nebenrezeptoren CCR5 und CXCR4. Beide Nebenrezeptoren sind membranständige Chemokinrezeptoren, die nach Bindung eines Liganden (SDF-1, MIP-1 bzw. RANTES) von der Zelloberfläche heruntergeregelt werden. CCR2 ist ebenfalls ein Chemokinrezeptor, dessen aberrante Form an CCR5 bindet und auch zu einer Herabregulierung führt. Dadurch wird die Virusaufnahme verringert.

Genetische Varianten (Polymorphismen) sowohl in den Chemokinrezeptoren, als auch in den Chemokinen selbst, sind mit individuellen Unterschieden bezüglich der Suszeptibilität für eine HIV-1-Infektion und auf das Ansprechen einer HIV-Therapie (siehe Pharmakogenetik) assoziiert. Etwa 25–30% der HIV-infizierten Langzeitüberlebenden (>15 Jahre ohne AIDS) sind Anlageträger für den CCR5-delta32bp-Polymorphismus (rs333). Obwohl 1–5% der nicht-infizierten, HIV-exponierten Bevölkerung homozygot für diese Variante sind, wird diese 32bp-Deletion kaum bei HIV-Infizierten gefunden (<0,1%). Auch Heterozygotie scheint einen gewissen Schutz vor HIV-Infektion zu bieten, da in der HIV-1-infizierten Population weniger Heterozygote vorkommen als in der Normalbevölkerung. Auch der Ausbruch von AIDS wird um 2–4 Jahre verzögert. Auch der V641I-Polymorphismus im Membranrezeptor CCR2 (rs 1799864) sowie der 3`A-Polymorphismus im löslichen Kofaktor SDF1 (rs1801157) scheinen das Infektionsrisiko und den Krankheitsverlauf zu beeinflussen, wodurch sich die individuell sehr unterschiedlichen klinischen Verläufe erklären. Der protektive Effekt von SDF1 ist beispielsweise besonders ausgeprägt in Individuen, die schon lange mit HIV-1 infiziert sind. Durch Bestimmung der genetischen Varianten lässt sich eine Aussage über die individuelle Disposition für eine HIV-1-Infektion und das Therapiemanagement ableiten. Auch das HLA-System scheint bei der Progression von AIDS eine Rolle zu spielen. Zum Einfluss von HLA-Subtypen auf die Prognose bei einer HIV-Infektion Immungenetik.

Literatur

Hendrickson et al, J Acquir Immune Defic Syndr 48:263 (2008) / Suresh et al, J Clin Immunol 26:476 (2006) / Kumar et al, Indian J Exp Biol 44:683 (2006) / Heeney et al, Science 313:462 (2006) / Marmor et al, Urban Health 83:5 (2006) / Kaslow et al, J Infect Dis 191:S68 (2005) / Faure et al, Acquir Immune Defic Syndr 32:335 (2003) / McDermott et al, AIDS 14:2671 (2000) / O’Brien et al, AIDS 14:821 (2000) / Smith et al, Science 277:959 (1997) / Feng et al, Science 272:872 (1996) / Liu et al, Cell 86:367 (1996) / Dean et al, Science 273:1856 (1996) / Wain-Hobsin et al, Nature 384:1117 (1996)