Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) [G40.3]

OMIM-Nummer: 604233, 182389 (SCN1A), 182390 (SCN2A), 600235 (SCN1B), 137164 (GABRG2), 300460 (PCDH19)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei der generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus (GEFS+) handelt es sich um ein autosomal-dominantes Epilepsie-Syndrom mit großer phänotypischer Variabilität innerhalb derselben Familie. Charakteristisch sind Fieberkrämpfe auch nach dem sechsten Lebensjahr und eine Fieber-unabhängige, generalisierte tonisch-klonische Epilepsie, die mit Absencen, myoklonischen, atonischen oder fokalen Anfällen assoziiert sein kann.

Mutationen im SCN1A-Gen, das für die α1-Untereinheit eines neuronalen Natriumkanals codiert, sind mit 10-20% die häufigste Ursache für GEFS+. Dabei handelt es sich in der Regel um Aminosäureaustausche im SCN1A-Gen, die sowohl die Ursache der schweren myoklonischen Epilepsie des frühen Kindesalters (SMEI) als auch der GEFS+ sein können, wobei Missense-Mutationen in der Porenregion des Natriumkanals häufiger mit der schwer verlaufenden SMEI assoziiert sind. Neben SCN1A-Mutationen sind bei GEFS+ auch Mutationen in zwei weiteren Genen für neuronale spannungsabhängige Natriumkanäle (SCN1B und SCN2A) sowie in den Genen für die γ2-Untereinheit und die δ-Untereinheit des GABA-Rezeptors (GABRG2 und GABRD) beschrieben. Mutationen im SCN1B-Gen, das für die β1-Untereinheit eines neuronalen Natriumkanals kodiert, wurden erst bei sieben Familien mit GEFS+ beschrieben. Die bisher sechs beschriebenen Mutationen im GABRG2-Gen, das für die γ2-Untereinheit des GABA-Rezeptors codiert, sind die Ursache in etwa 1% der untersuchten Patienten mit GEFS+ oder kindlicher Absence-Epilepsie mit Fieberkrämpfen. Mutationen im SCN2A-Gen, das für die α2-Untereinheit eines neuronalen Natriumkanals codiert, spielen bei GEFS+ nur eine untergeordnete Rolle, da bisher erst bei Einzelfällen Missense-Mutationen beschrieben sind, während alle anderen SCN2A-Mutationen bei Patienten mit benigner familiärer neonatal-infantiler Epilepsie identifiziert wurden. Die kombinierte Mutationsdetektionsrate bei GEFS+ für alle fünf Gene beträgt 8-17%.

Mutationen im Gen für Protocadherin 9 (PCDH19 auf Chromosom Xq22) wurden bei weiblichen Patienten mit  X-gebundener Epilepsie mit geistiger Behinderung beschrieben. In Analogie zu klinischen Überlappungen bei  Dravet-Syndrom-Patienten mit SCN1A-Mutationen und PCDH19-Mutationen wurden mittlerweile auch bei  GEFS+ Mutationen im PCDH19-Gen identifiziert. Die Häufigkeit von PCDH19-Mutationen bei Patienten mit GEFS+ ist nicht bekannt.

Literatur

Depienne et al, Hum Mutat. 32:E1959 (2011) / Scheffer et al, Brain Dev 31:394 (2009) / Sun et al, J Hum Genet 53:769 (2008) / Scheffer et al, Brain 130:100 (2007) / Ito et al, Epilepsy Res 70S:199 (2006) / Audenaert et al, Hum Mutat 27:391 (2006) / Sugawara et al, Proc Acad Natl Sci 98:6384 (2001) / Wallace et al, Nat Genet 28:49 (2001) / Wallace et al, Nat Genet 19:366 (1998) / Scheffer and Bercovic, Brain 120:479 (1997)