Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Frühkindliche X-gebundene Epilepsie mit geistiger Behinderung [G40.3]

OMIM-Nummer: 300088300460 (PCDH19)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Unter frühklindlicher epileptischer Enzephalopathie (EIEE) wird eine heterogene Gruppe von 12 genetisch zu differenzierenden schweren Epilepsien (EIEE1-EEIE12) zusammengefasst, die im ersten Lebensjahr, überwiegend zwischen dem 2. und 10. Lebensmonat  beginnen. Charakteristisch sind häufige tonische Anfälle mit einem spezifischen sog. Suppression-burst-Muster im EEG. 75% der Patienten mit EIEE entwickeln ein West-Syndrom, das durch BNS-Anfälle mit Hypsarrhythmie im EEG und einen Entwicklungsstillstand gekennzeichnet ist.  Die  X-gebundene Epilepsie mit geistiger Behinderung (EIEE9), auch als Epilepsie und Mentale Retardierung limited to females (EFMR) bezeichnet, wurde bereits 1971 anhand einer Familie mit 15 betroffenen weiblichen Patienten beschrieben. 2008 konnte anhand weiterer Familien der Genort auf Chromosom Xq22 lokalisiert werden. Erste Anfälle traten vor dem 14. Lebensmonat auf und waren häufig mit Fieber assoziiert. Die Anfallstypen umfassen tonisch-klonische, tonische, partielle, atonische, myoklonische und Absencen. Die Entwicklungsverzögerung und Intelligenzentwicklung kann sehr variabel sein.

Ursache für die X-gebundene Epilepsie mit geistiger Behinderung sind Mutationen im Gen für Protocadherin 9 (PCDH19). Protocadherin 9 wird während der Entwicklung des Gehirns exprimiert und stellt das erste Mitglied der Cadherin-Familie dar, das bei Epilepsie und mentaler Retardierung verändert ist. Bisher sind 50 verschiedene PCDH19-Mutationen beschrieben, die Häufigkeit bei EFMR wird auf 10% geschätzt. Genomische Deletionen innerhalb der Region Xq22.1, die das gesamte PCDH19-Gen oder mehrere Exons beinhalten, wurden bei 3% der weiblichen Patienten identifiziert. Betroffen sind nur heterozygote Mutationsträgerinnen, während hemizygote männliche Anlageträger asymptomatisch sind. Dieser ungewöhnliche Vererbungsmodus einer X-gebundenen Erkrankung wird als zelluläre Interferenz bezeichnet. Während klinisch unauffällige männliche Anlageträger nur Zellen mit PCDH19-Mutation aufweisen, entstehen im weiblichen Organismus durch das Vorhandensein von Zellen mit und ohne PCDH19-Mutation aufgrund der zufälligen X-Inaktivierung Mosaike, die erst dann pathogenetisch wirken. Bei dem bisher einzigen beschriebenen symptomatischen männlichen Patienten mit einer PCDH19-Mutation liegt diese ebenfalls als Mosaik vor und bestätigt den Mechanismus, wonach Zellen mit und ohne Mutation für die Krankheitsentstehung vorliegen müssen.

Literatur

Depienne et al, Hum Mutat 33:627 (2012) / Depienne et al, Hum Mutat. 32:E1959 (2011) / Hynes et al, Med Genet 47,:211 (2010)  / Depienne et al, PLoS Genet 5:e1000381 (2009) / Marini (2010) Neurology 75, 646 / Dibbens (2008) Nat Genet 40, 776 / Juberg and Hellman, J  Pediat 79:726 (1971)