Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom kyphoskoliotischer Typ (kEDS) [Q79.6]

OMIM-Nummer: 225400, 153454 (PLOD1), 614557, 614505 (FKBP14)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Der autosomal-rezessiv vererbte, kyphoskoliotische EDS-Typ (kEDS) ist genetisch heterogen. Charakteristische klinische Symptome sind Kyphoskoliose, Muskelhypotonie, überdehnbare dünne verletzliche Haut, atrophe Narbenbildung, überbewegliche Gelenke und variable Augenbeteiligung. Weiterhin verschiedene kraniofaziale Auffälligkeiten, Gelenkkontrakturen und runzelige Handflächen.

Bei einem Großteil der Patienten wird die Erkrankung durch eine Mutation im PLOD1-Gen verursacht, das für das Enzym Lysylhydroxylase 1 (LH) codiert (kEDS-PLOD1). LH ist für die Hydroxylysin-abhängige Pyridinolin-Quervernetzung von Typ I und Typ III Kollagen verantwortlich, das hauptsächlich im Skelett zu finden ist. Das Fehlen des Enzyms LH kann auch durch ein erhöhtes Verhältnis der Quervernetzungen von Lysyl-Pyridinolin (LP) zu Hydroxylysyl-Pyrodinolin (HP) im Urin nachgewiesen werden. Bisher sind 84 Patienten aus 73 Familien beschrieben, bei denen kEDS-PLOD1 molekulargenetisch oder durch den biochemischen Nachweis eines veränderten LP/HP-Quotienten gesichert werden konnte. In der Literatur sind 38 verschiedene, pathogene PLOD1-Mutationen beschrieben, die homozygot oder kombiniert heterozygot vorliegen, wobei es sich überwiegend um translationale Stopmutationen und genomische Deletionen und Duplikationen handelt. Ein kleiner Teil der Patienten mit nahezu identischer Klinik hat einen unauffällige LP/HP-Quotienten im Urin und keine PLOD1-Mutationen. 2012 wurde differenzialdiagnostisch zu kEDS-PLOD1 eine weitere autosomal-rezessive EDS-Form mit unauffälligem LP/HP-Quotienten beschrieben und zunächst als EDSKMH bezeichnet. Hier ist neben progressiver Kyphoskoliose, Muskelhypotonie, Gelenküberbeweglichkeit, hyperelastischer Haut und Myopathie besonders der sensineurale Hörverlust charakteristisch. Infolge der klinischen Überlappung mit kEDS-PLOD1 wird EDSKMH in der aktuellen EDS-Klassifikation ebenfalls in die Gruppe EDS Kyphoskoliotischer Typ (kEDS) eingeordnet und als kEDS-FKPB14 bezeichnet. Ursache sind Mutationen im FKBP14-Gen, das für das FK506-binding protein 22, einem Mitglied der Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerasen (PPIasen) codiert. Bisher sind erst vier verschiedene homozygote bzw. kombiniert heterozygote Mutationen im FKBP14-Gen bei 10 Patienten aus neun Familien beschrieben.

Literatur

Brady et al, Am J Med Genet C 175:70 (2017) / Baumann et al, Am J Hum Genet 90:201 (2012) / Rohrbach et al, Orphanet J Rare Dis 6:46 (2011) / Giunta et al, Mol Genet Metab 86:269 (2005) / Yeowell et al, Mol Genet Metab 71:212 (2000)