Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom vaskulärer Typ (vEDS) [Q79.6]

OMIM-Nummer: 130050, 120180 (COL3A1)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Charakteristisch für den EDS vaskulärer Typ (vEDS) ist ein hohes Risiko für Rupturen von Arterien, Uterus und innerer Organe mit fatalen Blutungen. In den Wänden von Arterien und inneren Organen stellt Typ III-Kollagen mit bis zu 45% einen wichtigen Bestandteil dar, so dass diese Gewebe bei vEDS Typ besonders betroffen sind. Klinische Hauptkriterien gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine Arterienruptur in jungem Alter, eine spontane Perforation des Colon sigmoideum, eine Uterusruptur im dritten Trimenon, AV-Fisteln zwischen A. carotis und Sinus cavernosus und eine positive Familienanamnese mit einer nachgewiesenen COL3A1-Mutation. Der Erbgang ist autosomal-dominant, die Prävalenz wird auf 1:50.000 geschätzt.

Bei Patienten mit dem vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) sind bisher ausschließlich Mutationen im COL3A1-Gen veröffentlicht, die biochemisch zu einer veränderten Synthese, Struktur, oder Sekretion von Typ III Prokollagen führen. Die Zusammensetzung der bisher identifizierten Mutationstypen im COL3A1-Gen umfasst mit etwa 65% Glycin-Substitutionen innerhalb der Tripel-Helix-Domäne der pro-alpha-1 (III)-Kette, mit 30% translationale Stopmutationen, die zu strukturell veränderten oder instabilen Polypeptiden führen, und mit weniger als 5% genomische Deletionen und komplexe Rearrangements, die ganze bzw. mehrere Exons betreffen. In zwei Studien mit Patienten mit vaskulärem EDS und nachgewiesener COL3A1-Mutation konnte ein Einfluss der Art der Mutation auf den klinischen Verlauf gezeigt werden. So treten bei Patienten mit Null-Allelen vaskuläre Komplikationen später auf und die Lebenserwartung ist im Vergleich zu Patienten mit anderen Mutationen erhöht, während Patienten mit Glycin-Substitutionen und Exon-Skipping-Mutationen die ungünstigste Prognose haben. Dabei hat die Lokalisation der Mutation innerhalb des Gens keinen Einfluss.

Die klinische Diagnose vEDS kann durch den Nachweis einer Mutation im COL3A1-Gen gesichert werden. Obwohl COL3A1 das einzige bei vEDS veränderte Gen ist, bleibt die Mutationserfassungsrate oft niedrig, weil der klinische Phänotyp bei den Patienten häufig unvollständig ist. Die Mutationserfassungsrate im COL3A1-Gen liegt in der Literatur bei biochemisch nachgewiesenem, strukturell verändertem Typ III-Kollagen bei 95-100%. Bei Patienten mit klinischer Diagnose vEDS ohne COL3A1-Mutationsnachweis kann die Analyse anderer Gene des TGFß-Signaltransduktionsweges in Erwägung gezogen werden.

Literatur

Malfait et al, Am J Med Genet C 175:8-26 (2017) / Byers et al, Am J Med Genet C 175:40-47 (2017) / Pepin et al. in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al, editors. GeneReviews® (updated 2015 Nov 19) / Mayer et al, Eur J Hum Genet 21, update 2012 (2013) / Ong et al, Virchows Arch 460:637 (2012) / Germain, Orphanet J Rare Dis 2:32 (2007)