Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom klassischer Typ (cEDS) [Q79.6]

OMIM-Nummer: 130000, 120215 (COL5A1), 120190 (COL5A2), 120150 (COL1A1)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

EDS klassischer Typ (cEDS) wird autosomal-dominant vererbt. Mit einer Prävalenz von 1:20.000 ist er der zweithäufigste EDS-Typ. In den Erstbeschreibungen wurde zwischen EDS gravis und EDS mitis differenziert, die sich nur durch den Schweregrad unterscheiden. Gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine signifikante Überdehnbarkeit der Haut mit einer atrophen Narbenbildung (Zigarettenpapiernarben) und eine generalisierte Überbeweglichkeit der Gelenke die klinischen Hauptkriterien. Nebenkriterien sind Hämatomneigung, weiche, samtige Haut, Gewebeverletzlichkeit, molluscoide Pseudotumore, subkutane Spheroide, Hernien, Epikantusfalten sowie Komplikationen des Bewegungsapparats durch die Überbeweglichkeit und Komplikationen bei Operationen aufgrund der Gewebebrüchigkeit. 

Die molekulare Ursache bei Patienten mit Ehlers-Danlos-Syndrom klassischer Typ (cEDS) sind Mutationen in den Genen COL5A1 und COL5A2. Bei etwa 85% der Patienten ist die molekulare Ursache eine Mutation im COL5A1-Gen, bei etwa 15% der Patienten wurden Mutationen im COL5A2-Gen beschrieben. Bei Patienten, bei denen alle diese Kriterien erfüllt sind, konnten in mehr als 90% Mutationen in den Genen COL5A1 und COL5A2 nachgewiesen werden. Der Großteil aller COL5A1- und COL5A2-Mutationen sind translationale Stopmutationen, die zu einem Null-Allel führen, etwa 30% aller COL5A1-Mutationen und 40% aller COL5A2-Mutationen sind strukturelle Mutationen, bei denen Glycin in der Tripel-Helix betroffen ist. Genomische Deletionen wurden im COL5A2-Gen bisher nicht identifiziert, im COL5A1-Gen sind in der Literatur erst vier genomische Deletionen und eine genomische Duplikation beschrieben. 

Die klinische Diagnose cEDS kann durch den Nachweis einer pathogenen COL5A1- oder COL5A2-Mutation gesichert werden. Bei fehlendem molekulargenetischen Nachweis kann eine charakteristische Ultrastruktur mit blumenkohl-artigen Veränderungen in der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Kollagenfibrillen einer Hautbiopsie die klinische Diagnose cEDS unterstützen.

Bei einigen Patienten mit cEDS wurden auch Mutationen im COL1A1-Gen identifiziert. Sie betreffen entweder Arginin-Substitutionen und sind dann häufig mit Gefäßbeteiligung assoziiert, während EDS-Patienten mit Glycin-Substitutionen, anderen Aminosäureaustausche oder translationalen Stopmutationen im COL1A1-Gen zusätzlich Symptome einer Osteogenesis imperfecta aufweisen.

Literatur

Malfait et al, Am J Med Genet C 175:8 (2017) / Bowen et al, Am J Med Genet C 175:27 (2017) / Mayer et al, Eur J Hum Genet 21, update 2012 (2013) / Malfait et al. in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al, editors. GeneReviews® (updated 2011 Aug 18) / Ritelli et al, Orphanet J Rare Dis 8:58 (2013) / Symoens et al, Hum Mutat 33:1485 (2012) / Mitchell et al, Hum Mutat 30:995 (2009) / Malfait et al, Genet Med 12:597 (2007) / Hausser et al, Hum Genet 93:394 (1994)