Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) - Übersicht [Q79.6]

OMIM-Nummer: 130000 (Typ I), 130010 (Typ II), 130020 (Typ III), 130050 (Typ IV), 130060 (Typ VIIA/B), 225400 (Typ VIA), 601776, 614557 (Typ VIB), 606408, 225410 (Typ VIIC)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Unter EDS wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen des Bindegewebes zusammengefasst, die auf verschiedene molekulare Defekte des Kollagenstoffwechsels zurückzuführen ist. Auf der Grundlage von klinischen, biochemischen und molekulargenetischen Daten sowie dem Vererbungsmodus (autosomal-dominant, -rezessiv oder X-chromosomal) kann EDS in 13 Subtypen differenziert werden. Nach der vereinfachten Villefranche-Klassifikation werden diese in 6 Haupttypen unterteilt. Zu den Hauptmanifestationen zählen Hyperelastizität der Haut, Gewebebrüchigkeit, Überstreckbarkeit der Gelenke und eine unterschiedliche Beteiligung von Skelett-, Kardiovaskular-, und Gastrointestinal-System sowie Lunge und Augen. Obwohl die geschätzte Häufigkeit  in Abhängigkeit von der Symptomausprägung  zwischen 1 : 5.000 - 150.000 liegt, scheint EDS die häufigste vererbte Erkrankung des Bindegewebes zu sein.


Biosynthese der Kollagenfibrillen in der Haut, die bei den unterschiedlichen EDS-Subtypen auf folgenden Stufen gestört ist:

a) Synthese, Stabilität: Haploinsuffizienz von mutierter COL5A1 mRNA, die zur verminderten Synthese von α1-Prokollagen(V) führt, ist die Ursache in 40-50% der klassischen EDS-Fälle Typ I und II.

b) Hydroxylierung von Lysin und Prolin in den Prokollagenketten: Fehlende Hydroxylierung infolge einer Lysyl-Hydroxylase-Defizienz ist die Ursache des Kyphoskoliose-Typs VIA.

c) Prozessierung und Sekretion: Mutationen in COL3A1, die die tripelhelikale Domäne der Prokollagen-α-Ketten betreffen, verhindern das normale Processing im rauhen Endoplasmatischen Retikulum (RER) und die nachfolgende Sekretion der Homotrimere. Sie sind die Ursache des vaskulären Typs IV.

d) Abspaltung N-terminaler Propeptide in der extrazellulären Matrix (EZM): Dominante Mutationen in COL1A1 und COL1A2, die die Erkennungssequenz zur Abspaltung der N-terminalen Propeptide in der extrazellulären Matrix verhindern, sind die Ursache der EDS-Typen VIIA und VIIB (Arthrochalasis-Typ) Rezessive Mutationen im Gen für die Prokollagen-N-Peptidase führen zum EDS Typ VIIC  (Dermatosparaxis-Typ).

e) Fibrillen-Bildung: Dominant-negative Mutationen in COL5A1 und COL5A2 können die Zusammenlagerung der Kollagen-Moleküle zu heterotopen Fibrillen verhindern, und bedingen einen Teil der klassischen EDS-Fälle Typ I und II.

f) Interaktion mit extrazellulären Matrix-Proteinen: ist die gewebespezifische Anordnung der Kollagenfibrillen und die Interaktion mit extrazellulären Matrix-Proteinen wie z.B. TenascinX gestört, kann ebenfalls ein EDS-Phänotyp (hypermobiler Typ III) resultieren.

Literatur

Mayer in  eLS 2012, John Wiley & Sons Ltd: Chichester (November 2012) http://www.els.net/ [DOI: 10.1002/9780470015902.a0024295] (2012) / Mayer et al, Eur J Hum Genet Aug 15. doi:10.1038/ejhg.2012.162 (2012) / dePaepe and Malfait, Clin Genet 82:1 (2012) / Mayer in Luttkus (ed): Das Ehlers-Danlos-Syndrom, Kap. 3 (2011) / Callewaert et al, Best Pract Res Clin Rheumatol 22:165 (2008) / Mayer et Marschall, J Lab Med 29:162 (2005) / Steinmann et al in Royce and Steinmann (eds): Connective Tissue and its Heritable Disorders, 2nd Ed, Ch 9 (2002) / Beighton et al, Am J Med Genet 77:31 (1998)