Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Unter Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen des Bindegewebes zusammengefasst, die durch eine Überbeweglichkeit der Gelenke, überdehnbare Haut und verletzliches Gewebe charakterisiert ist.

Nach der vereinfachten Villefranche-Klassifikation von 1998 wurde EDS anhand klinischer, biochemischer und genetischer Daten in sechs Haupttypen unterteilt, die auf verschiedene molekulare Defekte des Kollagenstoffwechsels zurückzuführen sind. Infolge der Zunahme von genetisch aufgeklärten, neuen EDS-Subtypen schlägt die revidierte internationale Klassifikation von 2017 anhand klinischer Kriterien 13 Subtypen vor, die autosomal-dominant oder rezessiv vererbt werden und mit Ausnahme des EDS hypermobiler Typ durch genetische Daten bestätigt werden können. Anhand genetischer Ursachen und pathogenetischer Mechanismen können die einzelnen EDS-Subtypen auf der Grundlage von Defekten der Kollagen-Biosynthese und -Prozessierung, der Kollagen-Faltung und Prozessierung, Defekten der Struktur und Funktion der Verbindung zwischen Muskel und der extrazellulären Matrix, Defekten der Glycosaminoglycan-Biosynthese, des Komplement-Systems und intrazellulärer Prozesse in verschiedene Gruppen unterteilt werden.


Biosynthese der Kollagenfibrillen in der Haut, die bei den unterschiedlichen EDS-Subtypen auf folgenden Stufen gestört ist:

a) Synthese, Stabilität: Haploinsuffizienz von mutierter COL5A1 mRNA, die zur verminderten Synthese von alpha-1-Prokollagen(V) führt, ist die Ursache in ca. 60% des EDS klassischer Typ (cEDS).

b) Hydroxylierung von Lysin und Prolin in den Prokollagenketten: Fehlende Hydroxylierung infolge einer Lysyl-Hydroxylase-Defizienz ist die Ursache des EDS kyphoskoliotischer Typ (kEDS).

c) Prozessierung und Sekretion: Mutationen in COL3A1, die die tripelhelikale Domäne der Prokollagen-alpha-Ketten betreffen, verhindern das normale Processing im rauhen Endoplasmatischen Retikulum (RER) und die nachfolgende Sekretion der Homotrimere. Sie sind die Ursache des EDS vaskulärer Typ (vEDS).

d) Abspaltung N-terminaler Propeptide in der extrazellulären Matrix (EZM): Dominante Mutationen in COL1A1 und COL1A2, die die Erkennungssequenz zur Abspaltung der N-terminalen Propeptide in der extrazellulären Matrix verhindern, sind die Ursache des EDS Arthrochalasis-Typ (aEDS). Rezessive Mutationen im Gen für die Prokollagen-N-Peptidase führen zum EDS Dermatosparaxis-Typ (dEDS).

e) Fibrillen-Bildung: Dominant-negative Mutationen in COL5A1 und COL5A2 können die Zusammenlagerung der Kollagen-Moleküle zu heterotopen Fibrillen verhindern, und bedingen ca. 30% des EDS klassischer Typ (cEDS).

f) Interaktion mit extrazellulären Matrix-Proteinen: ist die gewebespezifische Anordnung der Kollagenfibrillen und die Interaktion mit extrazellulären Matrix-Proteinen wie z.B. Tenascin-X gestört, kann dies zum EDS mit Tenascin-X-Defizienz bzw. dem klassischen Typ ähnliches EDS (clEDS) resultieren.

Literatur

Malfait et al, Am J Med Genet C 175:8 (2017) / Mayer et al, Eur J Hum Genet 21, update 2012 (2013) / Mayer in  eLS 2012, John Wiley & Sons Ltd: Chichester (November 2012) http://www.els.net/ [DOI: 10.1002/9780470015902.a0024295] (2012) / Mayer in Luttkus (ed): Das Ehlers-Danlos-Syndrom, Kap. 3 (2011) / Beighton et al, Am J Med Genet 77:31 (1998) / Hausser et al, Hum Genet 93:394 (1994)