Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Dravet-Syndrom (frühkindliche Grand-mal-Epilepsie) [G40.3]

OMIM-Nummer: 607208, 182389 (SCN1A), 300460 (PCDH19), 182390 (SCN2A), 600235 (SCN1B), 137164 (GABRG2)

 Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Beim Dravet-Syndrom, auch bezeichnet als schwere myoklonische Epilepsie des frühen Kindesalters (SMEI) kommt es typischerweise bei einem zunächst gesunden Kind im 1. Lebensjahr zu Krampfanfällen bei Fieber, z.B. auch nach Impfungen. Die Anfälle treten mit und ohne Fieber auf, sind klonisch, tonisch-klonisch, generalisiert, dauern meist ungewöhnlich lange und können in einen Status epilepticus münden. Nach dem ersten Lebensjahr werden myoklonische Anfälle, atypische Absencen und Partialanfälle beobachtet. Anfangs sind EEG und kraniale Kernspintomographie oft unauffällig. Die psychomotorische Entwicklung der Patienten verläuft in den meisten Fällen verzögert, es werden auch Verhaltensauffälligkeiten wie z.B. Hyperaktivität oder auch seltener autistische Verhaltensweisen gefunden. Die Diagnose wird oftmals erst nach mehrjährigem Krankheitsverlauf gestellt. Neben der typisch verlaufenden SMEI wird auch eine borderline Form (SMEB) ohne Myoklonien beschrieben. Die Häufigkeit liegt bei 1:40.000 Neugeborene.

Alle Anfallsarten sind pharmakoresistent. Bewährt haben sich v.a. Valproinsäure und Topiramat. Bestimmte Medikamente wie z.B. Phenytoin können die Symptomatik auch verschlechtern. Dabei handelt es sich um Stoffgruppen, die auf zelluläre Natriumkanäle wirken.

Die häufigste genetische Ursache beim Dravet-Syndrom sind Mutationen im SCN1A-Gen, das für die α1-Untereinheit eines neuronalen Natriumkanals kodiert. SCN1A-Mutationen wurden bei bis zu 80% der Patienten mit der schweren myoklonischen Epilepsie des frühen Kindesalters (SMEI) identifiziert. Die meisten der bisher funktionell untersuchten SCN1A-Mutationen, die für SMEI verantwortlich sind, sind translationale Stopmutationen, die entweder zur Haploinsuffizienz oder zur Inaktivierung und zum Funktionsverlust des Natriumkanals führen. Aminosäureaustausche im SCN1A-Gen können sowohl die Ursache der SMEI als auch der generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus (GEFS+) sein, wobei Missense-Mutationen in der Porenregion des Natriumkanals häufiger mit der schwer verlaufenden SMEI assoziiert sind.

Chromosomale Deletionen innerhalb der Region 2q24, die das gesamte SCN1A-Gen beinhalten, sind in 1,5-6% der Patienten beschrieben. Genomische Deletionen, die ein oder mehrere Exons betreffen, machen bis zu 7% aller Mutationen des SCN1A-Gens aus.

Mutationen im Gen für Protocadherin 19 (PCDH19 auf Chromosom Xq22) wurden bei weiblichen Patienten mit  X-gebundener Epilepsie mit geistiger Behinderung beschrieben. Klinische Ähnlichkeiten zum Dravet-Syndrom beinhalten die frühe Manifestation von Fieber-gebundenen, Fieber-unabhängigen und hemiklonischen Anfällen. Die Häufigkeit von PCDH19-Mutationen bei Dravet-Syndrom wird auf 5% geschätzt.

Mutationen in zwei weiteren Genen für neuronale spannungsabhängige Natriumkanäle (SCN1B und SCN2A) sowie in den Genen für die γ2-Untereinheit und die δ-Untereinheit des GABA-Rezeptors (GABRG2 und GABRD) wurden bei SMEI bisher in Einzelfällen identifiziert.

Literatur

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