Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Crigler-Najjar-Syndrom [E80.5]

OMIM-Nummer: 218800, 606785, 191740 (UGT1A1)

Dipl.-Biol. Christine Nitsch, Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine sehr seltene, autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung der Leber, die durch eine nicht-hämolytische unkonjugierte Hyperbilirubinämie gekennzeichnet ist. Die Inzidenz wird mit ca. 1:1 Mio Neugeborene angegeben. Es wird zwischen dem schweren Typ I mit völlig fehlender Aktivität der Bilirubin-UDP-Glucuronyltransferase (UGT1A1) und dem unvollständig defizienten Typ II mit UGT1A1-Restaktivität unterschieden. Beim schwer verlaufenden Typ I liegt die Bilirubinkonzentration im Serum bei 20-45 mg/dl. Die initiale Behandlung der Neugeborenen erfolgt durch Phototherapie, später durch Plasmapherese, oft ist eine Lebertransplantation notwendig. Neurologische Komplikationen durch Neurotoxizität des unkonjugierten Bilirubins sind häufig. Beim leichter verlaufenden Typ II liegt die Bilirubinkonzentration bei 6-20 mg/dl. Durch eine Induktionstherapie mit Phenobarbital kann diese um 60-70% erniedrigt werden.

Molekulare Ursache beider Formen sind Mutationen im UGT1A1-Gen. Beim Crigler-Najjar-Typ I werden häufig Mutationen nachgewiesen, die zur Termination der Translation und somit zum vollständigen funktionellen Verlust der betroffenen Allele führen. Beim Typ II hingegen trägt mindestens ein Allel eine milde Mutation, die nur mit dem Austausch einer Aminosäure verbunden ist. Dadurch bleibt eine Restaktivität der UDP-Glucuronyl-Transferase von etwa 10% erhalten. Der häufige (TA)7-Polymorphismus in der UGT1A1-Promotor-Region, der eine verminderte Expression des Gens zur Folge hat, kann in Kombination mit einer weiteren Mutation ebenfalls zum Crigler-Najjar-Typ II führen. Ist der (TA)7-Polymorphismus auf einem Allel mit einer milden Mutation lokalisiert, kann in Verbindung mit einer zusätzlichen schwerwiegenden Mutation auf dem zweiten Allel ein schwerwiegender Typ I resultieren. Folglich sollte auch bei Verdacht auf ein Crigler-Najjar-Syndrom die Promotor-Region immer zusätzlich analysiert werden (siehe auch Meulengracht-Gilbert-Syndrom).