Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

OMIM-Nummer: 604370113705 (BRCA1), 600185 (BRCA2)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen, Dipl.-Biol. Anne Holtorf

Wissenschaftlicher Hintergrund

Etwa 5-10% aller Mamma- und Ovarialkarzinome sind erblich bedingt und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Charakteristisch für die erbliche Form dieser Erkrankung sind ein frühes Erkrankungs-alter (vor dem 50. Lebensjahr) und das familiär gehäufte Auftreten. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind dabei für etwa die Hälfte der erblich bedingten Brust- und Eierstockkrebserkrankungen verantwortlich. Die Genprodukte von BRCA1 und BRCA2 sind an der DNA-Reparatur von Doppelstrangbrüchen beteiligt. Für Trägerinnen einer BRCA-Keimbahnmutation ist das lebenslange Erkrankungsrisiko erhöht, wobei ein Tumor erst entsteht, wenn das zweite intakte Allel ebenfalls eine Mutation erfährt (Loss of Heterozygosity, LOH). Das Erkrankungsrisiko liegt für Brustkrebs zwischen 50 und 80%, für ein kontralaterales Mammakarzinom bei 60% und für Eierstockkrebs zwischen 10 und 40%. Männliche Anlageträger von BRCA-Mutationen haben ebenfalls ein erhöhtes Tumorrisiko, insbesondere für Brust-, Prostata-, Pankreas-, Magen- und kolorektale Karzinome. Bei männlichen Patienten werden allerdings häufiger Mutationen im BRCA2-Gen gefunden.

Eine Frau, die in einem höheren Alter an einem Mammakarzinom erkrankt und keine weiteren betroffenen Familienmitglieder hat, trägt mit großer Wahrscheinlichkeit keine genetische Veränderung. Bei manchen Frauen gibt es jedoch mehrere an Brust- oder Eierstockkrebs Erkrankte in der Familie oder sie sind bereits früh erkrankt. In diesen Fällen kann eine genetische Testung sinnvoll sein. In Deutschland wurden daher vom Deutschen Konsortium für Familiären Brust- und Eierstockkrebs Einschlusskriterien erstellt, bei denen mit mindestens 10%-iger Wahrscheinlichkeit eine Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 vorliegen könnte (siehe Indikation). Bei rund 25% der Familien, die diese Einschlusskriterien erfüllen, wird eine kausale Mutation identifiziert.

Frauen mit nachgewiesener Mutation und Frauen aus BRCA1/2-negativ getesteten Familien mit einem Heterozygotenrisiko >20%, oder einem verbleibenden Lebenszeitrisiko zu erkranken von >30%, wird in Deutschland ein strukturiertes Früherkennungsprogramm zur Sekundärprävention empfohlen. Für die Primärprävention gibt es operative Optionen, die den betroffenen Patientinnen im Rahmen einer interdisziplinären Beratung und Betreuung erläutert werden sollten.

Bei der prädiktiven genetischen Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Hier sollte jede genetische Diagnostik mit dem Angebot einer genetischen Beratung verbunden sein. Bei einer prädiktiven Diagnostik muss vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats eine genetische Beratung erfolgen (§10, Abs. 2 GenDG). Eine Ausnahme davon ist nur möglich, wenn eine schriftliche Verzichtserklärung der Risikoperson nach schriftlicher Aufklärung über die Beratungsinhalte vorliegt.

Stufe-3-Leitlinie (für sog.Hochrisikogruppen)

Entsprechend der Stufe-3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms soll eine Beratung und genetische Testung angeboten werden, wenn in einer Linie der Familie

  • mindestens 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind
  • mindestens 2 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind, davon eine vor dem 51. Lebensjahr
  • mindestens eine Frau an Brustkrebs und eine Frau an Eierstockkrebs erkrankt sind
  • mindestens 2 Frauen an Eierstockkrebs erkrankt sind
  • mindestens eine Frau an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt ist
  • mindestens eine Frau vor dem 36. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt ist
  • mindestens eine Frau vor dem 51. Lebensjahr an bilateralem Brustkrebs erkrankt ist
  • mindestens ein Mann an Brustkrebs und eine Frau an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt sind

Spezielle Strategie Algorithmus modifiziert nach Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung, DGS (2008)
Spezielle Strategie Algorithmus für Brustkrebs-Früherkennung

Literatur

Meindl et al, Medgen 25:259 (2013) / Interdisziplinäre Stufe-3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie, und Nachsorge des Mammakarzinoms, DKG et DGGG (2012) / Meindl et al, Dtsch Arztebl Int 108:323 (2011) / Rhiem und Schmutzler, Gynäkologe 43:79 (2010) / Balmana et al, Ann Oncol 20s:19 (2009) / Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland, DGS (2008) / Engert et al, Hum Mutat 29:948 (2008) / Antoniou et al, J Med Genet 42:602 (2005) / Nelson et al, Ann Intern Med 143:362 (2005) / Phelan et al, J Med Genet 42:138 (2005) / Hartmann et Ford, Nature Genetics 32:180 (2002) / GCHBOC, Int J Cancer 97:472 (2002) / Meijers-Heijboer et al, Lancet 355:2015 (2000)