Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ataxie, Friedreich'sche (FRDA1) [G11.1]

OMIM-Nummer: 229300, 606829 (FXN)

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Friedreich’sche Ataxie ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Ataxie mit einer Prävalenz von ca. 1:50.000. Erste Symptome treten meist vor dem 20. Lebensjahr auf. Zu den Leitsymptomen zählen progrediente Gangataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Hohlfuß (Friedreich-Fuß), vorwiegend sensorische Neuropathie mit Auffälligkeiten in der Elektrophysiologie, fehlende Muskeleigenreflexe, Pyramidenbahnzeichen. Im Verlauf wird oft eine anfangs hypertrophe, später auch dilatative Kardiomyopathie beobachtet. Nicht selten ist der Visus durch eine Opticusatrophie beeinträchtigt, während Hörstörungen bei weniger als 10% beobachtet werden. Die kognitiven Fähigkeiten sind meist nicht beeinträchtigt, bei ca. 30% der Betroffenen entwickelt sich ein Diabetes mellitus. Neuropathologisch zeigt sich v.a. eine Degeneration der dorsalen Bahnen, des Tractus spinocerebellaris und der sensorischen Neuronen der Hinterwurzelzellen. Der Tod tritt meist im 4. Lebensjahrzehnt ein, oft infolge der Kardiomyopathie oder infolge der beeinträchtigten Hirnstammfunktionen.

Die Erkrankung wird durch eine GAA-Triplett-Repeat-Expansion im Intron 1 des FXN-Gens verursacht. Normalpersonen tragen ca. 7-33 GAA-Repeats. Bei gesunden Prämutationsträgern können 34-65 nicht unterbrochene GAA-Tripletts nachgewiesen werden, welche sich bei der Weitergabe an die nächste Generation verlängern können. Erkrankte weisen 66 bis ca. 1.700 Repeats auf. In über 95%-98% der Fälle wird die Erkrankung durch zwei Allele mit der GAA-Triplett-Repeat-Expansion verursacht, während bei ca. 2-3% die Expansion auf einem und eine Punktmutation, seltener eine Deletion auf dem anderen FXN-Allel ursächlich ist. Die GAA-Expansion scheint die Expression von Frataxin zu reduzieren, einem Protein, welches an der mitochondrialen Eisenhomöostase beteiligt ist.

Literatur

Schulz et al, Nat Rev Neurol 5:222 (2009) / Pandolfo et al, J Neurol 256:Suppl 1 (2009) / Wilson, Semin Pediatr Neurol 13:166 (2006) / Delatycki et al, J Med Genet 37:1 (2000) / Montermini et al, Hum Mol Genet 6:1261 (1997) / Dürr et al, New Eng J Med 335:1169 (1996) / Campuzano et al, Science 271:1423 (1996)