Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Mentale Retardierung, Entwicklungsstörung (Übersicht)

Dipl.-Biol. Uwe Heinrich, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Eine Intelligenzminderung, definiert als ein IQ von unter 70, hat eine Prävalenz von 1,5 bis 2%; frühere Angaben lagen bei 2 bis 3 %. Schwerere Formen mit einem IQ von < 50 haben eine Prävalenz von 0.3 bis 0,4% (Leonhard H). Jungen/Männer sind aufgrund X-chromosomaler Gene häufiger betroffen. Die Ursachen einer Intelligenzminderung sind vielfältig; genetische Faktoren sind aber zu mindestens 50% beteiligt. Häufig sind Komorbiditäten wie Verhaltensstörungen und/oder Epilepsien.

Einteilung der Intelligenzminderung nach dem Intelligenzquotienten (IQ)


Eine eindeutige Diagnose ist für die Betroffenen und ihre Familien von großer Bedeutung, da bei genauer Kenntnis der Ursache einer Behinderung in der Regel die Abschätzung der Prognose möglich ist, ggf. individuellere Fördermaßnahmen eingeleitet werden können, auf weitere aufwendige diagnostische Maßnahmen zur Ursachenfindung verzichtet werden kann und Aussagen zu einem eventuellen Wiederholungsrisiko möglich sind. Bei nicht geklärter Ursache einer Intelligenzminderung muss für weitere Schwangerschaften ein empirisches Wiederholungsrisiko von 8% angegeben werden.

Obwohl in den letzten Jahren eine zunehmende Anzahl neuer genetischer Syndrome mit einer Intelligenzminderung als Teilsymptom identifiziert werden konnte, bleibt die Ursache einer Intelligenzminderung in mindestens der Hälfte der Fälle bisher ungeklärt.

Bei syndromalen Formen der Intelligenzminderung kann eine charakteristische Kombination an Fehlbildungen, kleineren äußeren Auffälligkeiten oder auch charakteristischen Verhaltensweisen eine Verdachtsdiagnose nahelegen, die dann mit einer Zieldiagnostik abgeklärt werden kann (z.B. Fragiles X, Rett-Syndrom, Angelman-Syndrom). Sehr viele Patienten zeigen aber eine uncharakteristische Symptomatik, die auch dem erfahrenen Pädiater oder klinischen Genetiker keine Diagnose ermöglicht. In dieser Situation war der diagnostische Ansatz bei Verdacht auf eine genetische Ursache seit jeher ein globaler, d.h. das gesamte Erbgut des Patienten wurde untersucht, aber im Laufe der Zeit mit einer immer besseren Auflösung, wodurch eine Vielzahl „neuer“ Ursachen definiert werden konnte. Am Anfang der Untersuchungen stand - und steht bei uns derzeit noch immer – die Chromosomenanalyse, bei der Fehlverteilungen ganzer Chromosomen, wie z.B. Trisomien, oder kleinerer Chromosomenanteile, wie z.B. partielle Trisomien, erfasst werden können. Ca. 15% der Entwicklungsstörungen sind durch lichtmikroskopisch erkennbare Chromosomenstörungen verursacht. Auch mit einer sehr guten in der Routinediagnostik erreichbaren Auflösung von 550 bis 600 Banden pro haploiden Chromosomensatz können allerdings Veränderungen, die 5-10 Mb unterschreiten, nicht erkannt werden. Daher wird als zweiter diagnostischer Schritt eine hochauflösende Chromosomenanalyse, die Array-CGH, durchgeführt. Große Studien haben gezeigt, dass sog. Copy Number Variations (CNV), also submikroskopisch kleine Deletionen oder Duplikationen, für ca. 10 bis 15% der Fälle einer Intelligenzminderung bei unauffälliger Chromosomenanalyse verantwortlich sind. Dabei zeigt sich, dass solche CNV auch häufig bei Autismusspektrumstörungen gefunden werden, die ja sowohl isoliert als auch in Kombination mit einer Entwicklungsstörung auftreten. Die Array-CGH wurde von den gesetzlichen Krankenkassen mit einer eigenen Ziffer (11500) im neuen indikationsbezogenen Kapitel 11.4 im EBM versehen; bei gegebener Indikation kann die Array-CGH somit abgerechnet werden.

Mit den erwähnten Untersuchungen bleiben aber immer noch ca. 60% der Ursachen von Entwicklungsstörungen ungeklärt.

Ursachen schwerer Entwicklungsstörungen (IQ <50):

Heutige diagnostische Möglichkeiten: ca. 60% ungeklärt



Zukünftig unter Einsatz von Hochdurchsatztechniken: Diagnose in weiteren ca. 25%


Da Entwicklungsstörungen sehr oft sporadisch, d.h. als Einzelfall in der Familie auftreten, war es naheliegend, Neumutationen in Genen, die z.B. bedeutsam für die Entwicklung und Verschaltung von Neuronen sind, als häufige Ursache zu vermuten, zumal der Mensch eine hohe Neumutationsrate aufweist.

Mehrere Studien in den letzten Jahren, in denen Patienten mit Intelligenzminderung mittels neuer Hochdurchsatz-Techniken wie der Exom-Sequenzierung untersucht wurden, konnten bestätigen, dass dominante Neumutationen offenbar zu einem großen Teil zur Ursache der schweren (IQ< 50) Intelligenzminderung beitragen (z. B. Vissers L. et al, de Ligt, J. et al, Rauch, A. et al). Während bei chromosomalen Trisomien das Risiko mit dem mütterlichen Alter steigt, nimmt die Rate an dominanten Neumutationen mit dem väterlichen Alter zu (Veltman JA et al). Bei den untersuchten Patienten wurden Varianten in verschiedenen Genen gefunden, wobei in der Studie von de Ligt et al. in 16% der Patienten eine kausative Mutation in einem bereits im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen beschriebenen Gen gefunden wurde, bei Rauch et al. in 35% der Patienten. Man geht daher nach diesen Studien davon aus, dass bis zu 50% der schweren, nicht-syndromalen Entwicklungsstörungen durch de novo Punktmutationen und kleine Indels verursacht werden, wobei eine große genetische Heterogenität zu beobachten ist. Mutationen in noch unbekannten bzw. nicht im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bekannten Genen erfordern einen immensen Aufwand, einschließlich funktioneller Tests, um den ursächlichen Zusammenhang zu beweisen, weshalb die Exom-Sequenzierung (und noch mehr die Genom-Sequenzierung) noch nicht für den Routineeinsatz geeignet sind. Denkbar als Diagnostik ist aber die gleichzeitige Analyse einer großen Anzahl von Genen, die mit neurologischen bzw. Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen und die bereits in den Datenbanken gelistet sind, mittels Next Generation Sequencing (NGS). Um bei der aufwendigen Auswertung vererbte genetische Varianten erkennen zu können, sollten bei dieser Fragestellung immer Trios, d.h. das betroffene Kind und seine Eltern, untersucht werden.

Unter Anwendung des Next Generation Sequencing ist also zu erwarten, dass ein weiterer Anteil von wahrscheinlich ca. 30% der bisher ungeklärten schweren Entwicklungsstörungen ursächlich definiert werden kann. Die diagnostische Vorgehensweise könnte daher in Zukunft wie im Diagramm dargestellt, verlaufen:


Derzeit erfolgt die Abklärung einer nicht-syndromalen Entwicklungsstörung als Stufendiagnostik mit Chromosomenanalyse und, bei unauffälligen Befund, mit Array-CGH. Ggf. kann noch eine molekulargenetische Untersuchung, z.B. zum Ausschluß eines Fragilen X-Syndroms oder Angelman-Syndroms erfolgen (s. dort). Eine Abklärung mittels NGS ist keine Regelleistung der Krankenkassen und kann derzeit nur auf Anfrage und mit einer Kostenübernahmeerklärung durchgeführt werden.