Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Imatinib

Dr. rer. nat. Fatima Tepedino

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Zytostatikum Imatinib (Handelsname Glivec® oder Gleevec®) ist ein Chemotherapeutikum zur spezifischen Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).

Eine CML ist eine pathologische Entartung der Stammzellen, einhergehend mit einer spezifischen chromosomalen Translokation, dem sogenannten Philadelphia-Chromosom. Bei dieser Translokation fusioniert das Abl-Protoonkogen (Abelson leukemia virus) von Chromosom 9 mit dem BCR-Gen (break-point cluster region) von Chromosom 22. Das mutierte Philadelphia-Chromosom führt zur Expression des Fusionsproteins BCR-Abl, welches durch eine erhöhte Tyrosinkinase-Aktivität zu einer unkontrollierten Vermehrung der mutierten Zellen beiträgt.

Imatinib sowie die leicht abgewandelten Wirkstoffe Nilotinib und Dasatinib sind sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die die Proliferation der expressierten Zellen unterdrücken. Imatinib hemmt kompetitiv die ATP-Bindungsstelle im Fusionsprotein und vermindert so die Tyrosinkinase-Aktivität am BCR-Abl Protein. Durch diese Blockade wird der Signalübertragungsweg unterbrochen, was zu einem verminderten Wachstum an unreifen, mutierten Zellen führt.

Imatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor und blockiert damit die Bindungsstelle für ATP. Aufgrund der nicht stattfindenden Tyrosinphosphorylierung erhalten die Krebszellen kein Wachstumssignal und ihre Vermehrung wird unterdrückt.


Anders als bei bisherigen Chemotherapeutika, die kurzzeitig in festgelegten Zyklen verabreicht werden, werden diese spezifisch wirkenden TKIs regelmäßig über einen langen Zeitraum hinweg eingenommen. TKI werden vor allem durch das sog. CYP3A4-Enzym metabolisiert. Aufgrund der individuell unterschiedlichen Enzymaktivitäten können bei gleicher Dosierung unterschiedliche Wirkkonzentrationen auftreten. Weiterhin sind mehr als 90% der TKIs proteingebunden, so dass nicht unbedingt die gesamte oral aufgenommene Wirkstoffmenge die betroffenen Zellen erreicht. Verabreichte Dosen können daher sehr unterschiedlich wirken, weshalb eine therapeutische Überwachung (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) des Blutspiegels zu empfehlen ist. Therapiestudien gehen von einem minimalen Wirkspiegel von 1.000 ng/ml aus.

Bei einer genetisch bedingten Imatinib-Resistenz und Unverträglichkeit werden vor allem Nilotinib und Dasatinib verabreicht.

Imatinib wird durch das Leberenzym CYP3A4 zu seinem Metaboliten Normatinib verstoffwechselt. Dieser Stoffwechselweg kann durch andere Medikamente (z.B. Cimetidin) oder Grapefruitsaft gestört werden, wodurch es zu einer Anreicherung von Imatinib kommen kann. Um eine erhöhte Toxizität zu erkennen, ist die Überwachung der Plasmakonzentration sinnvoll.

Literatur

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