Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Hämoglobinopathien

Dr. rer. nat. Fatima Tepedino, Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Hämoglobine sind eisenhaltige Proteine, die in den Erythrozyten vorkommen und für den Sauerstofftransport innerhalb des menschlichen Organismus verantwortlich sind. Das Hämoglobin ist ein Heterotetramer aus jeweils zwei identischen Polypeptidketten. Jede der Ketten trägt eine Häm-Gruppe mit einem Eisenmolekül, an welches Sauerstoff reversibel binden kann.

Das adulte Hämoglobin (HbA0) besteht aus 2 α- und 2 β-Ketten (α2β2). Fetales Hämoglobin (HbF) besteht hingegen aus 2 α- und 2 γ-Ketten (α2γ2). Die γ-Ketten verfügen über eine höhere Sauerstoffaffinität, wodurch die in der Plazenta stattfindende Sauerstoffübertragung von Mutter zu Kind verbessert wird. Im Lauf des ersten Lebensjahres sinkt der Gehalt an fetalem Hämoglobin kontinuierlich und wird währenddessen durch die steigende Synthese des  adulten Hämoglobins ersetzt.

Expression der verschiedenen Hämoglobinketten im Erythrozyten vor der Geburt und im Verlauf der ersten Lebensjahres (Quelle: www.klinikum.uni-heidelberg.de)


Neben den beiden üblichen Hämoglobinformen gibt es mehr als 900 unterschiedliche anomale Hämoglobin-Varianten. Hämoglobinopathien zählen zu den häufigsten monogenen Erbkrankheiten weltweit. Es werden qualitative von strukturellen Störungen unterschieden. Hierbei werden zum einen aufgrund von varianten Aminosäuresequenzen anomale Hämoglobine gebildet. Zum anderen können quantitative Defekte vorliegen, wo keine bzw. eine reduzierte Synthese der Polypeptidketten erfolgt (Thalassämien).

Eine besonders hohe Prävalenz besteht in den Mittelmeerländern, in Teilen Asiens, im Nahen Osten und in Westafrika. Auffällig ist die Übereinstimmung der geographischen Ausbreitung der Thalassämien mit den Endemiegebieten der Malaria. Ähnlich wie bei Anlageträgern der Sichelzellanämie können Mutationen, die zu einer Thalassämie führen, einen gewissen protektiven Effekt gegenüber dem Erreger der Malaria aufweisen. Aufgrund des demographischen Wandels hat die Bedeutung der Hämoglobinopathien auch in Nord- und Mitteleuropa zugenommen. Daher kann eine Untersuchung auf evtl. vorliegende, aber klinisch nicht auffällige Thalassämien empfehlenswert sein.

Geographische Verteilung von Thalassämien (Quelle: www.thalassaemie.com)

1. Qualitative Defekte

Anomale Hämoglobine werden hauptsächlich durch Punktmutationen in einem der Globin-Gene verursacht. Am häufigsten ist dabei das β-Globin-Gen (HBB) betroffen. Ein Großteil der Hämoglobinanomalien sind von geringer klinischer Bedeutung, jedoch können einige von Ihnen wie z.B. das Sichelzellhämoglobin (HbS) zu moderaten bis hin zu schwerwiegenden klinischen Symptomen führen.

Weltweit sind über 700 verschiedene anomale Hämoglobine bekannt. Sie werden nach ihren patho-physiologischen Eigenschaften in folgende Gruppen eingeteilt:

  • Varianten mit Aggregationsneigung (z.B. HbS und HbC)
  • Varianten mit reduzierter Synthese des Gesamthämoglobins (z.B. HbE und Hb Lepore)
  • Varianten mit erhöhter Präzipitationsneigung (z.B. Hb Köln)
  • Hämoglobine mit gestörter Funktion (z.B. Anomalien mit veränderter Sauerstoffaffinität und HbM-Hämoglobinopathien)

2. Quantitative Defekte

Die Thalassämien sind durch die reduzierte Synthese einer oder mehrerer normaler Globinketten charakterisiert. Entsprechend den verschiedenen Globinketten gibt es vier Grundformen der Thalassämie, von denen die α- und β-Thalassämien auf Grund ihrer Häufigkeit von größerer Bedeutung sind als die eher seltenen δ- und γ-Thalassämien.

Die α-Thalassämien werden hauptsächlich durch Deletionen eines oder mehrerer α-Globin-Gene verursacht. Im Normalfall befinden sich im α-Globin-Genkomplex einer Zelle vier α-Globin-Gene, jeweils zwei auf jedem Chromosom 16. Der α-Thalassämie liegt eine Synthesestörung der α-Globinketten zu Grunde, wobei sich das Ausmaß der Synthesestörung und damit die Schwere des klinischen Bildes nach der Anzahl der deletierten bzw. inaktiven α-Globin Gene richtet. Bei der leichtesten Form der α-Thalassämie zeigen sich keine klinischen Symptome (alpha Thalassaemia minima). Der Verlust aller alpha-Globin-Gene äußert sich im Hb-Bart’s-Hydrops-fetalis-Syndrom.

Der Großteil der β-Thalassämien wird durch Punktmutationen im β-Globin-Gen verursacht wohingegen große Deletionen die Ausnahme sind. Je nach molekularem Phänotyp eines teilweise oder vollständigen Ausfalls der β-Kettensynthese werden β+- oder β0-Thalassämien unterschieden. Heterozygote Mutationsträger zeigen nur eine leichte hypochrome mikrozytäre Anämie (Thalassaemia minor). Träger von homozygoten oder kombiniert heterozygoten Mutationen zeigen in der Regel eine schwere transfusionsbedürftige Anämie (Thalassaemia major, Cooley-Anämie).

Literatur

Kohne, J Lab Med 28:400 (2004) / Clarke et al, Clin Chem 46:1284 (2000) / Campbell et al, Clin Chem 45:969 (1999) / Ou et al, Clin Chem Acta 313:187 (2001) / Jouovsky et al, Clin Chem 50:1736 (2004) / Kohne, Dtsch Arztebl Int 108:532 (2011)