Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Xenobiotika-Metabolisierung

OMIM-Nummer: 134660 (GSTP1), 138350 (GSTM1), 600436 (GSTT1), 612182 (NAT2), 108330 (CYP1A1), 124060 (CYP1A2)

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Verschiedene Enzymklassen sind an der Detoxifikation von Xenobiotika im menschlichen Organismus beteiligt. Die Untersuchung der Enyzmsysteme ist aus arbeitsmedizinischer Sicht bei Exposition gegenüber Xenobiotika von Interesse sowie bei Personen mit unklaren Reaktionen gegenüber Umweltgiften.

GST: Glutathion-S-Transferasen sind multifunktionelle Enzyme, die eine Schlüsselrolle in der zellulären Detoxifizierung einnehmen. Es sind verschiedene GST-Klassen (GST-A, GST-T, GST-M, GST-P , GST-K, GST-Z) bekannt. GSTs schützen die Zelle durch Konjugation toxischer Substanzen mit Glutathion. Glutathionkonjugate sind in der Regel weniger toxisch und besitzen eine bessere Wasserlöslichkeit als die ursprünglichen Substanzen, wodurch die Exkretion erleichtert wird. Allerdings entstehen im Verlauf der Detoxifizierung auch reaktive Zwischenstufen, die toxisch wirken können. Endogene Substrate der GSTs sind verschiedene Produkte des oxidativen Stoffwechsels, aber auch verschiedene Arzneistoffe und Xenobiotika wie organische Halogenide, Alkene, Epoxide und Benz(a)pyrene.

NAT2: Die Detoxifizierung von Xenobiotika durch Acetylierung verschiedener funktioneller Gruppen wird im menschlichen Organismus durch die N-Acetyltransferasen NAT1 und NAT2 katalysiert.  Substrate der NAT2 sind aromatische Amine (z.B. Naphthylamin oder Benzidin), aber auch Arzneimittel (z.B. Isoniazid, Sulfonamide oder Hydralazin). Verschiedene Polymorphismen im NAT2-Gen führen zu einer schnellen oder langsamen Acetyliererkapazität. Ca. 70% der kaukasischen Bevölkerungsgruppe gehören zu den "langsamen Acetylierern".

CYP1A1: Cytochrom P450-1A1 (CYP1A1) gehört zur Gruppe der Phase I-Enzyme und vermittelt den Abbau von Umwelttoxinen wie polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAHs) und verschiedenen Xenobiotika. Etwa 10% der kaukasischen Bevölkerung zeigen eine erhöhte Induzierbarkeit des Enzyms aufgrund von genetischen Polymorphismen.

CYP1A2: CYP1A2 ist am oxidativen Metabolismus einer Reihe von Umwelttoxinen wie z.B. aromatischen und heterozyklischen Aminen sowie verschiedenen Arzneistoffen beteiligt. Das CYP1A2-Enzymsystem ist durch verschiedene Stoffe induzierbar (z.B.Zigarettenrauch). Im CYP1A2-Gen ist eine Vielzahl von Varianten bekannt, die mit einer veränderten Enzymaktivität assoziiert werden konnten. Die klinische Relevanz dieser Varianten in vivo konnte bislang nicht ausreichend geklärt werden, daher ist die Untersuchung des Gens derzeit nicht Bestandteil der Routinediagnostik und wird nur auf speziellen Wunsch nach Rücksprache durchgeführt.

Die Detoxifikation von Xenobiotika im Körper verläuft zumeist in mehreren Schritten, an denen verschiedene Enzymsysteme beteiligt sind. Häufig ist der gesamte Abbauweg mit allen involvierten Enzymsystemen noch nicht im Detail aufgeklärt. Daher liefert die Analyse der gelisteten Gene nur eine Teilinformation zur Entgiftungskapazität des Patienten.

Literatur

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