Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Östrogenmetabolismus

OMIM-Nummer: 116790 (COMT), 108330 (CYP1A1), 171150 (SULT1A1)

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Der Abbau von Östrogenen wird von verschiedenen Enzymsystemen vermittelt. Dazu zählen u.a. die Enzyme CYP1A1, COMT und SULT1A1. CYP1A1 wandelt Östrogen in Catechol-Östrogen um, die Sulfatierung von Östrogenen (Toxifizierung) und Catechol-Östrogenen (Detoxifierung) erfolgt durch SULT1A1. COMT vermittelt die Methylierung der Catechol-Östrogene (Detoxifizierung). Aufgrund des Zusammenhangs zwischen Östrogenmetabolismus und der am Metabolismus beteiligten Enzyme wird die Assoziation zwischen einzelnen Genvarianten und dem Risiko von Brustkrebserkrankungen sowohl mit als auch ohne Hormonersatz-Therapie in der Literatur kontrovers diskutiert.

CYP1A1: Cytochrom P450-1A1 (CYP1A1) gehört zur Gruppe der Phase I-Enzyme und vermittelt u.a. den Abbau von Östradiol zu dem Catecholöstrogen 2-Hydroxyöstradiol durch Hydroxylierung. Zwei häufige Polymorphismen im CYP1A1-Gen (T3801C und A2455G) führen zu einer erhöhten Enzymaktivität, wodurch es zu einer beschleunigten Bildung von Metaboliten wie Catechol-Östrogen kommt. Diese stehen im Verdacht, per se kanzerogen zu wirken. Ein Zusammenhang zwischen den CYP1A1-Varianten und einem erhöhten Risiko für Brustkrebs konnte jedoch sowohl in einer Metaanalyse von 17 Studien (Justenhoven et al, Breast Can Res Treat epub, 2007) als auch in anderen Studien (Masson et al, Am J Epidem 161:901, 2005; Cheng et al, J Hum Genet 52:423, 2007) nicht bestätigt werden. Eine Studie von Rebbeck (et al, Can Epid Biom Prev 16:1318, 2007) zeigte zudem keinen Zusammenhang der CYP1A1-Varianten und einem erhöhten Brustkrebsrisiko unter Hormonersatz-Therapie.

COMT: Catechol-O-Methyltransferase (COMT) katalysiert als Phase II-Enzym die Übertragung von Methylgruppen auf endogene und exogene Catechole und ist damit an deren Inaktivierung beteiligt. Catechol-Östrogene entstehen durch Hydroxylierung von Östrogenen und stehen im Verdacht, an der Östrogen-induzierten Tumorgenese beteiligt zu sein. Eine Variante in Codon 108/158 des COMT-Gens, durch den die Aminosäure Valin durch Methionin substituiert wird (COMT-V108/158M), ist mit einer niedrigen Aktivität des Enzyms assoziiert (“Low Activity-Allel”), die einen verlangsamten Catecholstoffwechsel zur Folge hat. Ein Zusammenhang zwischen der COMT-Variante und einem erhöhten Risiko für Brustkrebs konnte sowohl in einer Metaanalyse von 17 Studien (Justenhoven et al, Breast Can Res Treat epub, 2007) als auch in anderen Studien (Rebbeck et al, Can Epid Biom Prev 16:1318 2007; Cussenot et al, J Clin Onc 25:3596, 2007) nicht bestätigt werden.

SULT1A1: Sulfotransferase 1A1 (SULT1A1) ist ein Phase II-Enzym und zählt zu den phenolischen Sulfotransferasen, die am Stoffwechsel verschiedenster endogener und exogener Stoffe beteiligt sind. Sowohl Östrogen als auch dessen Metabolit Catechol-Östrogen sind Substrate von SULT1A1. Die Sulfatierung von Östrogen führt zu dem toxischen Zwischenmetaboliten Östrogensulfat, die Sulfatierung von Catechol-Östrogen dagegen ist ein Detoxifikationsprozess. Ein Polymorphismus in Exon 7 (SULT1A1*2 Arg213His) führt zu einem Enzym mit verringerter Aktivität und einem langsameren Substratumsatz. Dies hat für den Östrogenmetabolismus zwei Konsequenzen: bei Vorliegen des „Low-Activity”-Allels wird einerseits weniger toxisches Östrogensulfat gebildet, andererseits ist die Detoxifikation von Catechol-Östrogenen über diesen Abbauweg eingeschränkt. Daher wird die Bedeutung der SULT1A1-Variante Arg213His kontrovers diskutiert. Neuere Studien weisen darauf hin, dass der SULT1A1-R213H-Polymorphimus keinen Einfluss auf die Brustkrebs-Suszeptibilität zu haben scheint (Rebbeck et al, Can Epid Biom Prev 16:1318 2007)

Wirkungsweise der am Estrogen-Metabolismus beteiligten Enzyme