Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 27.01.2016

Cytochrom P-450-bedingte Arzneimittelunverträglichkeit (Überblick)

OMIM-Nummer: 124030 (CYP2D6), 601130 (CYP2C9), 124020 (CYP2C19), 124060 (CYP1A2), 124010 (CYP3A4)

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Enyzme der Cytochrom P450-Superfamilie spielen im Metabolismus von endogenen Substraten, Umweltschadstoffen, kanzerogenen Stoffen und einer Vielzahl von Arzneistoffen eine zentrale Rolle. Die Enzyme werden vorwiegend in der Leber exprimiert und fungieren als Monooxygenasen der Phase-I-Reaktion. Aufgrund von Homologien in der Aminosäuresequenz unterteilt sich die Superfamilie der Cytochrom P450-Gene in 36 Gen-Familien, welche sich wiederum in Subfamilien aufgliedern. Die klinische Bedeutung und Assoziation von genetischen Varianten mit veränderten Enzymaktivitäten von CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 ist innerhalb dieser Subfamilien gut charakterisiert.

Prozentualer Anteil der einzelnen Cytochrom P450-Enzyme an der enzymatischen Phase I-Gesamtaktivität (links) bzw. einzelner Transferasen Phase II-Gesamtaktivität (rechts).


Veränderungen der enzymatischen Aktivität von Phase I- oder Phase II-Enzymen können erworben (z.B. Leberinsuffizienz) oder angeboren sein. Angeborene Veränderungen beruhen auf genetischen Varianten, die zu einer herabgesetzten oder fehlenden Enzymaktivität führen, wodurch Substrate langsamer metabolisiert werden ("Langsamer Metabolisierertyp"). Andererseits sind Genvarianten beschrieben, die zu einer erhöhten Enzymaktivität führen, wodurch die Substrate sehr schnell verstoffwechselt werden ("Ultraschneller Metabolisierertyp"). Der Metabolisierertyp hat Einfluss auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneistoffen.

Klassifikation der Metabolisierertypen anhand des Genotyps und der entsprechenden Funktionalität der Allele

 

 

CYP2D6 metabolisiert ca. 20 - 30% der gebräuchlichsten Arzneistoffe, darunter einen großen Teil der Psychopharmaka und Neuroleptika sowie verschiedene Kardiaka oder Tamoxifen. Für das Enzym ist sowohl der "langsame Metabolisierertyp" als auch der "ultraschnelle Metabolisierertyp" beschrieben.

CYP2C19 metabolisiert Wirkstoffe wie Protonenpumpenhemmer, verschiedene Psychopharmaka oder Clopidogrel. Darüber hinaus stellt CYP2C19 einen alternativen Stoffwechselweg für CYP2D6-Substrate dar. Für CYP2C19 ist sowohl der "langsame" als auch der "ultraschnelle Metabolisierertyp" beschrieben.

Auswahl von Wirkstoffen die einem differentiellen Metabolismus durch CYP2D6 bzw. CYP2C19 unterliegen.


CYP2C9
ist am oxidativen Metabolismus von nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. Diclofenac, Ibuprofen), Antidiabetika, Phenytoin und Cumarinderivaten beteiligt. Für CYP2C9 ist derzeit nur der "langsame Metabolisierertyp" beschrieben.

Auswahl von Wirkstoffen, die einem differentiellen Metabolismus durch CYP2C9 unterliegen


CYP3A4
ist am oxidativen Metabolismus einer Vielzahl von Medikamenten, endogenen Steroiden und Xenobiotika beteiligt. Für das Enzym sind sowohl Allele mit  herabgesetzter als auch mit erhöhter Enzymaktivität beschrieben. Die erhobenen Daten stammen vorwiegend aus in vitro-Experimenten.

Da die klinische Relevanz der genetischen Varianten bislang nur bedingt
geklärt ist, ist die Untersuchung des Gens derzeit nicht Bestandteil der Routinediagnostik und wird nur nach Rücksprache durchgeführt.

Auswahl von Wirkstoffen, die einem differentiellen Metabolismus durch CYP3A4 unterliegen


CYP1A2
ist am oxidativen Metabolismus einer Reihe von Arzneistoffen und Umwelttoxinen beteiligt. Das CYP1A2-Enzym ist durch verschiedene Stoffe induzierbar (z.B. Zigarettenrauch), aber auch genetische Varianten sind mit veränderten Enzymaktivitäten assoziiert.

Da die klinische Relevanz der genetischen Varianten bislang nur bedingt geklärt ist, ist die Untersuchung des Gens derzeit nicht Bestandteil der Routinediagnostik und wird nur nach Rücksprache durchgeführt.

Auswahl von Wirkstoffen, die einem differentiellen Metabolismus durch CYP1A2 unterliegen