Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 27.01.2016

Chemotherapie-Toxizität (Überblick)

OMIM-Nummer: 274270, 610460, 191740 (UGT1A1), 607093 (MTHFR), 601129 (CYP2C8)

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Viele in der Onkologie eingesetzte Chemotherapeutika können gravierende, potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen. Genetisch bedingte Enzymdefizienzen können einen verzögerten Wirkstoffabbau zur Folge haben, der zu einer Akkumulation des Arzneimittels im Körper und letztlich zu Intoxikationen führen kann. Eine pharmakogenetische Untersuchung vor Beginn oder während einer Chemotherapie bietet die Möglichkeit einer individuellen Dosisanpassung unter Vermeidung von Toxizitätsrisiken.

CYP2C8: das Enzym CYP2C8 ist am Metabolismus von Paclitaxel beteiligt. Das CYP2C8*3-Allel  ist mit einer erniedrigten Enzymaktivität assoziiert. Bei Trägern dieses Allels können durch den herabgesetzten Metabolismus des Medikaments Toxizitäten auftreten. 

CYP2D6: das Enzym CYP2D6 ist an der Prodrug-Aktivierung von Tamoxifen beteiligt.  Verschiedene Varianten im CYP2D6-Gen führen zu einem Verlust oder einer Einschränkung der Enzymaktivität. Verschiedene Studien bei postmenopausalen Patientinnen zeigen, dass das Rezidivrisiko unter Tamoxifen-Therapie eine Assoziation zum CYP2D6-Genotyp zeigt. Demnach weisen Patientinnen mit funktionell beeinträchtigten CYP2D6-Allelen ein höheres Rezidivrisiko auf als Patientinnen mit zwei funktionellen CYP2D6-Allelen.

DPD: das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase  ist maßgeblich am Abbau von  5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs beteiligt. Verschiedene Varianten im DPD-Gen führen zur Bildung eines Enzyms mit erniedrigter oder fehlender Aktivität, wodurch der Metabolismus von DPD-Substraten eingeschränkt ist. Patienten mit  DPD-Mutationen tragen ein erhöhtes Risiko, schwere Toxizitäten unter 5-FU-Therapie zu entwickeln. 

TPMT: Thiopurinmethyltransferase (TPMT) metabolisiert Thiopurine (z.B. Azathioprin, Mercaptothiopurin (6-MP), Thioguanin (6-TG)) und ist ein entscheidender Faktor zur Inaktivierung zytotoxischer Verbindungen. Varianten im TPMT-Gen sind mit TPMT-Defizienz assoziiert, wodurch es zur Myelosuppression mit tödlichem Ausgang kommen kann. Die FDA hat den Zusammenhang zwischen Enzymaktivität, Genotyp und Dosierung in die Warnhinweise der Arzneimittelinformation aufgenommen.

UGT1A1: das Enzym UDP-Glucuronyltransferase (UGT1A1) ist entscheidend am Abbau von Irinotecan (Topoisomerase I-Inhibitor) beteiligt. Eine Dinukleotid-Expansion im Promoterbereich des UGT1A1-Gens führt zu einer Enzymdefizienz, die zur Akkumulation des toxischen Moleküls SN38 im Organismus und dadurch zu schweren Nebenwirkungen führt. Die FDA hat den Zusammenhang zwischen Enzymaktivität, Genotyp und Dosierung  in die Warnhinweise der Arzneimittelinformation aufgenommen.