Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

MODY-Diabetes (Maturity-Onset Diabetes of the Young) [E11.9]

OMIM-Nummer: 600496 (MODY3), 142410 (HNF1A), 125851 (MODY2), 138079 (GCK), 125850 (MODY1), 600281 (HNF4A), 137920 (RCAD), 189907 (HNF1B), 606392 (MODY4), 600733 (PDX1)

M. Sc. Kathrin Wittkowski, Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht

Wissenschaftlicher Hintergrund

"Maturity-onset Diabetes of the Young" (MODY) bezeichnet eine autosomal-dominant vererbte Gruppe klinisch heterogener nicht immer insulinabhängiger Formen des Diabetes, die durch verschiedene Störungen der Betazell-Funktionen im Pankreas charakterisiert werden. MODY ist die häufigste Form des monogenen Diabetes und ist für bis zu 5% diabetischer Erkrankungen in Europa verantwortlich. Die Erkrankung wird zumeist vor dem 25. Lebensjahr diagnostiziert, oftmals wird sie jedoch zunächst als Typ 1 oder 2 Diabetes interpretiert. Bei Auftreten eines Gestationsdiabetes sollte ebenfalls die Möglichkeit eines MODY-Diabetes (in ca. 5%) in Betracht gezogen werden.

Diagnostische Kriterien für die Indikationsstellung MODY sind:

  • Manifestationsalter frühe Adoleszenz
  • betroffener Verwandter 1. Grades
  • Antikörpernachweise GAD, IA-2 und/oder Inselzellen negativ
  • Moderate (Nüchtern-) Hyperglykämie (30-250 mg/dl, or 7-14 mM) vor dem 30 Lj.
  • permanent niedriger Insulinbedarf (z.B. <0,5 u/kg/d)
  • Schwangerschaftsdiabetes
  • Zystische Nierenerkrankungen bei Patient oder nahen Verwandten
  • positiver Glukosebelastungstest
  • renale Glukosurie
  • Typ 2 Diabetes oder metabolisches Syndrom ausgeschlossen

Die verschiedenen Formen des MODY-Diabetes werden nach ihrer Klinik und den entsprechenden von Mutationen betroffenen Genen klassifiziert. Derzeit werden 13 Typen unterschieden, wobei MODY Typ 2 und 3 die häufigsten Formen darstellen.

MODY Typ 2 weist eine persistierende, milde Hyperglykämie auf, die in der Regel keiner medikamentösen Therapie bedarf und durch eine entsprechende Diät gut zu behandeln ist. Die Erkrankung wird durch Mutationen im Glukokinase-Gen (GCK) verursacht.

MODY Typ 3 ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Hyperglykämie. Die betroffenen Patienten sprechen auf die Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder kleinsten Mengen an Insulin sehr gut an und fallen unter Therapie durch überdurchschnittlich häufige Episoden von Hypoglykämie auf. Ursächlich sind Mutationen im HNF1A-Gen, das für den Transkriptionsfaktor hepatocyte nuclear factor 1-a codiert.

Die weiteren MODY Formen Typ 1, 4 und 5 werden durch Mutationen in den Genen verschiedener Transkriptionsfaktoren (HNF4A, PDX1 und HNF1B) verursacht. Die klinische Symptomatik des MODY Typ 1 ähnelt der des Typ 3. Die dabei auftretende ausgeprägte Hyperglykämie bedarf einer medikamentösen Intervention. MODY Typ 4 ist aufgrund der nur leichten Hyperglykämie mit einem milden Krankheitsverlauf assoziiert. Beim MODY Typ 5 handelt es sich um eine seltene Erkrankung. Das klinische Bild zeigt neben der ausgeprägten Hyperglykämie eine zusätzlich bestehende polyzystische Nierenerkrankung oder auch Fehlbildungen im Urogenitaltrakt, wodurch eine deutliche Abgrenzung zu den übrigen Formen möglich ist.

Eine eindeutige Beschreibung zur klinischen Symptomatik bei den MODY Typen 6-13 (NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 und KCNJ11) ist aufgrund der Seltenheit bisher nicht möglich. Da nicht bei allen Patienten mit einem MODY-Diabetes Mutationen in den entsprechenden Genen gefunden werden, geht man davon aus, dass es noch weitere bisher unbekannte mit MODY assoziierte Gene gibt.

Übersicht über die häufigsten Formen des MODY-Diabetes:



 

 

MODY Diabetes und die schematische Darstellung der Insulin-Produktion in einer Beta-Zelle

Schematische Darstellung der Insulin-Produktion in einer Beta-Zelle. Glukose wird über den Glukosetransporter GLUT2 in die Zelle transportiert. Das Enzym Glukokinase, welches als Glukosesensor in der Zelle fungiert, wandelt die Glukose in Glukose-6-Phosphat um. Über die Glykolyse und den Krebszyklus entsteht ATP, das an den ATP-sensitiven Kaliumkanal bindet und den Ausstrom von Kalium verhindert. Es kommt zur Depolarisation der Zellmembran und Öffnung des spannungsabhängigen Kalziumkanals. Der Einstrom von Ca2+-Ionen sowie deren Freisetzung über das Endoplasmatische Retikulum führt zur Verschmelzung der Insulinvesikel mit der Zellmembran und somit zur Freisetzung des Insulins. Verschiedene Transkriptionsfaktoren (HNF-1α, HNF-4α, HNF-1β, IPF-1 und NeuroD1) regulieren dabei die Expression wichtiger Enzyme im Glukosemetabolismus (mod. n. Fajans).

 

 

Insulin-Produktion in einer Beta-Zelle

 

 

Literatur

Amed et Ram 2016, Can. J Diabetes pii: S1499-2671(15)30035-6 / Kim 2015, Diabetes Metab J. 39(6):468-77 / Schwitzgebel 2014,  J Diabetes Investig 5(2): 121-133 / Yorifuji et al, Pediatr Diabetes 13:26 (2012) / Thanabalasingham et Owen, BMJ 343:d6044 (2011) / Ellard et al, Diabetologia 51:546 (2008) / Bellanne-Chantelot et al, Diabetes 57:503 (2008)