Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF) [N97.0]

OMIM-Nummer: 311360, 309550 (FMR1), 300247 (BMP15), 136435 (FSHR)

Dr. rer. nat. Annett Wagner, Dr. med. Dagmar Wahl

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die vorzeitige Ovarialinsuffizienz (Menopause unter 40 Jahren) betrifft etwa 1-2% der weiblichen Bevölkerung und führt zu Infertilität und Mangel an Geschlechtshormonen. Wie bei der natürlichen Menopause, die bei den meisten Frauen mit ca. 50 Jahren eintritt, haben POF-Patientinnen ein erhöhtes Risiko z.B. für Osteoporose. Biochemisch werden unproportinal höhere FSH-Werte als LH-Werte gemessen (hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz). Die Ursachen sind zu ca. 20-25% genetisch bedingt, ca. 10-15% werden durch Autoimmunreaktionen hervorgerufen, 30-40% sind iatrogen und 40-60% idiopathisch bedingt. Verschiedene Gene auf dem X-Chromosom tragen zur ovariellen Funktion bei. POF tritt z.B. bei 4-5% der Frauen mit Ullrich-Turner-Syndrom auf, bei denen keine primäre Amenorrhoe vorlag sowie bei partiellen X-Monosomien.

Prämutationen (CGG-Repeat von 55-200 Wiederholungen) im FMR1 (Fragiles X-Mentale Retardierung1)-Gen sind mit 10-15% derzeit die häufigste Ursache für eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz. Etwa 20% aller Prämutationsträgerinnen entwickeln eine POF. Bei Frauen mit einer sporadischen POF werden in 0,8-7,5% der Fälle Prämutationen gefunden. Bei Frauen mit familärer POF beträgt die Häufigkeit einer Prämutation bis 13%. Bei Kinderwunsch ist eine genetische Beratung angezeigt, da sowohl ein erhöhtes Risiko für Kinder mit einem Fragilen-X-Syndrom, als auch ein Risiko für das Eintreten der Menopause vor Realisierung des Kinderwunsches besteht.

In einem weiteren Kandidatengen, BMP15 (Human Bone Morphogenetic Protein-15, Region Xp11.2), konnte bei 2% der Frauen mit POF eine relevante Mutation nachgewiesen werden. Das Gen enthält zwei Exons und kodiert für einen Oozyten-spezifischen Wachstums- und Differenzierungsfaktor, der die Follikelgenese und das Granulosazellwachstum stimuliert.

Des Weiteren konnten bei Patientinnen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz Mutationen im FSHR-Gen (Follikel-Stimulierendes-Hormon-Rezeptor-Gen) nachgewiesen werden. Dieses Gen befindet sich auf Chromosom 2p21-p16 und besteht aus 10 Exons. Der intakte Rezeptor ist Voraussetzung für eine normale Gonadenentwicklung, Keimzellproduktion und sexuelle Reifung in der Pubertät.

Desweiteren sind Mutationen in einer Reihe anderer Gene im Zusammenhang mit POF beschrieben, die mit je 1-2% zur Ursachenfindung beitragen. Die Analyse der Gene INHA, DIAPH2, FOXL2, NOBOX, FIGLA, NR5A1, STAG3, SOHLH1, SOHLH2, GDF9, LHCGR und ESR1 kann nachgefordert werden.

Literatur

Ledig & Wieacker, Med Gent 2:237 (2011) / Rossetti et al, Hum Mutat 30:804 (2009) / Lussiana et al, Obstet Gynecol Surv 63:785 (2008) / Toniolo, Curr Opin Genet Dev 16:293 (2006)