Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Kallmann-Syndrom, Hypogonadotroper Hypogonadismus [E23.0]

OMIM-Nummer: 308700, 300836 [ANOS1 (KAL1)], 147950, 136350 (FGFR1), 244200, 607123 (PROKR2), 610628, 607002 (PROK2), 612370, 608892 (CHD7), 612702, 600483 (FGF8)

Dr. rer. nat. Annett Wagner, Dr. med. Dagmar Wahl

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Kallmann- oder olfakto-genitale Syndrom ist durch genetische Heterogenität charakterisiert und kann sowohl sporadisch auftreten, als auch autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und X-chromosomal vererbt werden (Häufigkeit 1:8.000 Männer bzw. 1:40.000 Frauen). Klinisch stehen zwei Leitsymptome im Vordergrund: Fehlender oder verminderter Geruchssinn (Anosmie oder Hyposmie) und hypogonadotroper Hypogonadismus (HH). In der Pubertät bleibt die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale aus oder verzögert sich. Die Serumkonzentrationen von FSH, LH und Testosteron bzw. Östrogen sind erniedrigt, so dass die Spermatogenese beim Mann und der Zyklus bei der Frau (Amenorrhoe) gestört sind.

Die X-chromosomal-rezessive Form des Kallmann-Sydroms (Xp22.3) wird durch Deletionen bzw. Mutationen im ANOS1-Gen verursacht (KAL1; ca. 8 % der Patienten). Das ANOS1-Gen enthält auf 210 kb 14 Exons und kodiert für das Protein Anosmin-1, ein 95 kD Glykoprotein der extrazellulären Matrix. Bei fehlendem oder defektem Anosmin-1 können GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-produzierende und olfaktorische Neuronen nicht in den Hypothalamus auswandern. Die autosomal-dominante Form des Kallmann-Syndroms wird durch Mutationen im FGFR1 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-1-Gen, KAL2; ca. 10 % der Patienten) verursacht. Das FGFR1-(oder KAL2)-Gen enthält auf 55 kb 18 Exons (8p11.2-p11.1). Für die autosomal-rezessive Form sind Veränderungen in den Genen PROKR2 (P20p13, Prokineticin-2-Gen, KAL4; ca. 9% der Patienten) und PROK2 (3p21.1, Prokineticin-2-Gen, KAL4; ca. 9% der Patienten) ursächlich.

Für das Kallmann-Syndrom oder auch den idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH) mit Normosmie als klinisch leichtere Varianten des CHARGE-Syndroms sind außerdem Mutationen im CHD7 (Chromodomain Helikase DNA-Bindungsprotein-7-Gen, KAL5; 6-8% der Patienten) beschrieben. Eine weitere autosomal-dominante Form wird durch Mutationen im FGF8 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-8-Gen, KAL6; ca. 2 % der Patienten) verursacht. Die Untersuchung dieser sechs Gene kann bei ca. 30% der Kallmann-Syndrom Patienten die Ursache der Symptomatik klären.

Als ursächlich für einen hypogonadotropen Hypogonadismus sind ausserdem Mutationen in einer Reihe weiterer Gene beschrieben. Die Analyse der Gene KISS1R, KISS1, TACR3, TAC3, GNRHR, GNRH1, SEMA3A, LHB, FSHB und SOX10 kann als Basisdiagnostik Stufe 2 nachgefordert werden.

Literatur

Marcos et al, J Clin Endocrinol Metab 99:E2138 (2014) / Hu & Bouloux, Trends Endocrin Metabol 21:385 (2010) / Dodé and Hardelin, Eur J Hum Genet 17:139 (2009) / Simoni and Nieschlag, Horm Res 67:149 (2007) / Tsai and Gill, Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2:160 (2006) / Dodé and Hardelin, J Mol Med 82:725 (2004)