Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Lungenkarzinom, nichtkleinzellig (NSCLC) [C34.-]

OMIM-Nummer: 211980, 164757 (BRAF), 131550 (EGFR)190070 (KRAS), MET (164860), ALK (105590), ROS1 (165020), RET (164761)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen, Prof. Dr. med. Barbara Dockhorn-Dworniczak

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Lungenkarzinom ist weltweit die häufigste zum Tode führende Tumorerkrankung. Dabei erkranken rund 80% der Lungenkarzinompatienten an einem nicht-kleinzelligem Karzinom (NSCLC), welches zwei histologische Subtypen aufweist: Adenokarzinom der Lunge (LAC) und Plattenepithelkarzinom (SCC). NSCLC werden häufig erst in einem späten, inoperablen Tumorstadium entdeckt. Auch neu entwickelte Chemotherapie Regime beeinflussen die Überlebenszeit kaum. Das mediane Überleben liegt bei 8-10 Monaten. Die 5-Jahre-Überlebensrate liegt bei weniger als 15%. NSCLC zeigen im Allgemeinen eine Vielzahl somatischer Mutationen und genomischer Rearrangements. So zeigen LAC vor allem Mutationen in folgenden Genen: 46% TP53, 17% STK11, 17% KEAP1, 33% KRAS, 14% EGFR und 10% BRAF. In SCC sind in bis zu 83% Mutationen in TP53 zu finden. Leider stehen nur für einige der genannten Gene zielgerichtete Therapien zur Verfügung:

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist eine Tyrosinkinase, die normalerweise durch die Bindung eines Liganden aktiviert wird. Durch Mutationen im EGFR-Gen kommt es zu einer konstitutiven Aktivierung und somit zu einer erhöhten Zellproliferation.  EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Gefitinib, Erlotinib und Afatanib konkurrieren mit ATP um die Bindung in der Tyrosinkinasetasche des Rezeptors und inhibieren somit die Tyrosinkinaseaktivität als auch den EGFR-Signalweg. Bei Patienten mit aktivierenden Mutationen in EGFR gelten diese TKI als Frontline-Therapie und können das Progressions-freie Überleben sowie die Ansprechraten verbessern. Der Nachweis einer Mutation im EGFR-Gen des Tumorgewebes gilt somit als wichtiger positiver prädiktiver Faktor für ein Therapieansprechen. Besonders häufig sind sie bei Adenokarzinomen, Frauen und Nichtrauchern zu erwarten. Sie finden sich zu 9% in Exon 18, 51% in Exon 19, 18% in Exon 20 und 22% in Exon 21 des EGFR-Gens. Jedoch führen ca. 5% der EGFR-Mutationen zu einer sekundären Therapieresistenz auf EGFR-TKI. Dabei ist die Mutation T790M der häufigste Mechanismus für eine EGFR-TKI Therapieresistenz. In klinischen Studien werden derzeit EGFR-TKIs (AZD9291 und Rociletinib) getestet, die gezielt bei dieser Mutation eingesetzt wenden können. Darüber hinaus finden sich im fortgeschrittenen Tumorstadium bei Auftreten von Therapieresistenz auf EGFR-TKI auch MET-Amplifikationen und in seltenen Fällen auch MET-Mutationen. Der Einsatz von MET-Inhibitoren und Antikörpern kann in diesen Fällen als therapeutische Option in Frage kommen.

Mutationen in KRAS werden häufiger bei NSCLC-Patienten gefunden, die rauchen oder geraucht haben. Sie schließen üblicherweise das gleichzeitige Vorliegen einer Mutation in EGFR, BRAF oder eines ALK- oder ROS-Rearrangements aus. KRAS-Mutationen scheinen einen negativen prognostischen Einfluß zu haben und sind mit einem negativen Therapieansprechen auf EGFR-TKI assoziiert. Neue Therapiekonzepte für Patienten mit KRAS-Mutation könnte eine Kombination einer MEK-Inhibierung mit Selumetinib oder Trametinib mit einer konventionellen Chemotherapie sein.

Die Hälfte der Mutationen in BRAF zeigen die klassische V600E-Mutation. Diese findet sich häufiger bei kaum bzw. Nicht-Rauchern, mikropapillärem Wachstumsmuster und weiblichen Patienten. Die non-V600E-Mutationen sind dagegen häufiger bei Rauchern zu finden und zeigen einen progredienten Krankheitsverlauf. Die BRAF-Tyrosinkinaseinhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib weisen bei Patienten mit einer BRAF V600-Mutation ein partielles Ansprechen in 54% der Fälle auf. Non-V600 BRAF-mutierte Patienten scheinen jedoch resistent gegen diese TKI zu sein. Diese Patienten zeigen aber eine Sensitivität gegenüber MEK-Inhibitoren. Ebenso wie beim malignen Melanom kann eine kombinierte BRAF/MEK-Therapie diskutiert werden.

Neben den oben beschriebenen Mutationen finden sich bei einem Teil der NSCLC-Patienten auch Genumlagerungen. Etwa 5% der Patienten zeigen ein EML4-ALK1 Rearrangement sowie in etwa 1% der Fälle andere Fusionen mit ALK1. EML4-ALK1 wird vor allem bei Patienten mit Adenokarzinom mit herdförmiger Differenzierung in Siegelringzellen oder mikropapillärem Wachstumsmuster nachgewiesen. Weitere 1% der NSCLC-Patienten weisen ROS1 Rearrangements auf. Sowohl Patienten mit ALK1- als auch ROS1-Rearrangement sprechen gut auf eine Therapie mit ALK1-Inhibitor wie Crizotinib oder Ceritinib an. Trotz des guten Ansprechens zeigt die Mehrheit der Patienten eine Progression der Erkrankung nach etwa 9-13 Monaten. Eine mögliche Ursache können neu auftretende Mutationen im ALK1-Gen mit Resistenzentwicklung darstellen. In weiteren 1% der Patienten können RET-Rearrangements nachgewiesen werden. Präklinische Daten zeigen ein Ansprechen dieser Tumoren auf RET-bzw. Multikinase-Inhibitoren wie z. B. Cabozantinib.


Literatur

Rothschild S, Cancers (Basel) 26;7(2):930 (2015) / Richer AL et al, Pharmgenomics Pers Med, 20;8:63 (2015) / Steuer CE et al, Mol Aspects Med, pii: S0098-2997(15)00034-5 (2015) / Pérez-Ramírez C et al, Pharmacogenomics, 16(6):631 (2015) / Popper HH et al, Transl Lung Cancer Res, 3(5):291 (2014) / Kumar M et al, Mol Aspects Med (2015)