Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Myelodysplastische Syndrome (MDS) [D46.9]

OMIM-Nummer: 153550, 612839 (TET2), 151385 (RUNX1), 612990 (ASXL1), 164790 (NRAS), 191170 (TP53), 600618 (ETV6), 601573 (EZH2), 191317 (U2AF1)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

MDS repräsentieren eine heterogene Gruppe myeloider Neoplasien, die durch eine abnorme Differenzierung und Reifung myeloider Zellen, Störungen des Knochenmarks und eine genetische Instabilität mit erhöhtem Risiko für eine Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML) charakterisiert sind. Sie können sowohl de novo als auch nach Therapie (sekundär) auftreten. MDS findet man gehäuft bei älteren Menschen (Inzidenz bei über 70-jährigen 20-50:100.000/Jahr). Zur Diagnose muss eine abgegrenzte und konstante Zytopenie (>6 Monate) in mindestens einer der folgenden hämatopoetischen Zellreihen vorhanden sein: Erythroide Zellen (<11g/dL), neutrophile Granulozyten (<1.500/?L), Thrombozyten (<100.000/?L). Weiterhin sollte mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt sein:

  • morphologische Dysplasie in mindestens 10% aller Zellen in einer oder mehreren Zellreihen (erythroide Zellen, Neutrophile und ihre Vorläufer, Megakaryozyten),
  • typische zytogenetische Veränderungen,
  • konstanter Blastenzell-Anteil von ca. 5-19%.

Die Zytogenetik des Knochenmarks ist fester Bestandteil der MDS-Diagnostik, da zytogenetische Veränderungen wichtige Hinweise zur Klassifizierung, Prognose und Behandlung liefern können. Chromosomale Veränderungen können bei 40-70% der Patienten mit MDS und der Mehrheit der Patienten mit sekundärem MDS detektiert werden. Zu den häufigsten Veränderungen bei Patienten mit MDS zählen interstitielle Deletionen im langen Arm von Chromosom 5 (5q-) (30%), Trisomie 8 (19%) und 7q- oder Monosomie 7 (15%). Zusätzliche Veränderungen wie Verlust des Y-Chromosoms, 17p-, Isochromosom 17 sowie interstitielle Deletionen von Chromosom 3, 11, 12, 13 und 20 findet man eher im fortgeschrittenem Erkrankungsstadium. 10-20% der Patienten mit MDS weisen einen sog. komplexen Karyotyp auf. Ein normaler Karyotyp sowie -Y, del(5q) oder del(20q) sind als alleinige Veränderung mit einem günstigen Krankheitsverlauf assoziiert, während drei oder mehr Veränderungen (komplex) sowie Veränderungen von Chromosom 7 mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf beschrieben wurden. Die wichtigsten Veränderungen (z.B. Deletion 5q oder Trisomie 8) lassen sich mittels FISH nicht nur an Chromosomen, sondern auch an Interphasezellkernen nachweisen und können dadurch auch in kleineren Populationen von klonalen Tumorzelllinien detektiert werden.


Häufige zytogenetische Veränderungen bei MDS


Der molekulargenetische Hintergrund des MDS ist noch nicht ausreichend bekannt. Jedoch zeigen neueste Studien, dass etwa 20% der MDS-Patienten Mutationen im TET2-Gen aufweisen. Diese Mutationen scheinen mit einer günstigen Prognose unabhängig vom International Prognostic Scoring System (IPSS) assoziiert zu sein. Zusätzlich konnte eine verringerte Rate der AML-Transformation nachgewiesen werden. Der Nachweis einer TET2-Mutation gilt bei MDS damit als unabhängiger prognostischer Faktor. In 15-20% der MDS-Patienten findet man erworbene Punktmutationen im RUNX1-Gen. Diese haben eine höhere Inzidenz beim high-risk MDS verglichen mit dem low-risk MDS und sind prognostisch ungünstig. Prognostisch ungünstig sind auch Mutationen im ASXL1-Gen (10-15%), im NRAS- bzw. KRAS-Gen (10-15%), im TP53-Gen (5-10%) , im EZH2-Gen (6%) und im ETV6-Gen (3%). Diese Gene können in einem parallelen Ansatz mittels Next Generation Sequencing (keine Regelleistung) untersucht werden.


Molekulargenetischen Diagnostik bei MDS

Basisdiagnostik MDS

- Differentialblutbild aus peripherem Blut

 (s. auch Kapitel Klin. Chemie/Immunbiologie)


Literatur

Valent et al, Ann Hematol 38:607 (2009) / Malcovati et al, Cancer Control 15:4 (2008) / Valent et al, Leuk Res 31:727 (2007) / Hellström-Lindberg, 2010 Blood Reviews 24:83-90 / Kosmider et al., 2009 Blood, 114:3285-3291