Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Wissenschaftlicher Hintergrund

MDS repräsentieren eine heterogene Gruppe myeloider Neoplasien, die durch eine abnorme Differenzierung und Reifung myeloider Zellen, Störungen des Knochenmarks und eine genetische Instabilität mit erhöhtem Risiko für eine Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML) charakterisiert sind. Die ineffektive Hämatopoese mmanifestiert sich durch eine morphologische Dysplasie und durch periphere Zytopenie(n). MDS können sowohl de novo als auch nach Therapie oder sekundär auftreten und finden sich gehäuft bei älteren Menschen (Inzidenz bei über 70-jährigen 20-50:100.000/Jahr). Der Leitbefund ist meist eine Anämie, oft auch Bi- oder Panzytopenie. Während das Knochenmark oft normo- oder sogar hyperzellulär ist, sind ca. 10 % der Fälle hypozellulär. Diagnostisch wegweisend ist eine morphologische Dysplasie einer oder mehrerer Zellreihen, wobei mindestens 10% aller Zellen einer Zellreihe (erythroide Zellen, Neutrophile und ihre Vorläufer, Megakaryozyten) eindeutige Dysplasiezeichen aufweisen müssen. Eine Dysplasie von >10% kann jedoch auch bei einigen normalen Personen sowie bei nicht-neoplastischen Gründen einer Zytopenie auftreten, weshalb auch immer an eine reaktive Ursache gedacht werden sollte.  Zusätzlich sollte mindestens eine Zytopenie  (Hämoglobin <10 g/dL, Thrombozyten <100x109/L, absolute Neutrophilenanzahl <1.8x109/L) vorliegen. Zytomorphologisch sollte zudem eine möglichst exakte Bestimmung des peripheren und medullären Blastenanteils erfolgen. Unter Berücksichtigung der Vorgaben des IPSS-R ist eine exakte Angabe des medullären Blastenanteils unter prognostischen Gesichtspunkten nötig (0-2 % vs. 3-4 % vs. 5-10 % vs. 11-19 %).


WHO-Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome 2016

Die Zytogenetik des Knochenmarks ist fester Bestandteil der MDS-Diagnostik, da zytogenetische Veränderungen wichtige Hinweise zur Klassifizierung, Prognose und Behandlung liefern können. Chromosomale Veränderungen können bei etwa der Hälfte der Patienten mit MDS und der Mehrheit der Patienten mit Therapie-assoziiertem oder sekundärem MDS detektiert werden. Zu den häufigsten Veränderungen bei Patienten mit MDS zählen interstitielle Deletionen im langen Arm von Chromosom 5 (5q-) (30%), Trisomie 8 (19%) und 7q- oder Monosomie 7 (15%). Dabei gilt die del(5q) als einzige zytogenetische Veränderung, die einen spezifischen MDS-Subtyp, MDS mit del(5q), definiert. Zusätzlich spielt die Zytogenetik eine große Rolle im IPSS-R, der fünf zytogenetisch prognostische Gruppen aufweist:

  • Gruppe A: sehr gute Prognose (-Y, del(11q))
  • Gruppe B: gute Prognose (normaler Karyotyp, del(5q), del(12p), del(20q), Doppel-Klon mit del(5q) ohne Chromosom 7 Veränderung)
  • Gruppe C: intermediäre Prognose (del(7q), +8, +19, i(17q), andere Einzel- oder Doppel-Klone)
  • Gruppe D: schlechte Prognose (-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), Doppel-Klon mit -7/del(7q), komplex (3 Aberrationen))
  • Gruppe E: sehr schlechte Prognose (komplex (>3 Aberrationen))

Die wichtigsten Veränderungen (z.B. Deletion 5q oder Trisomie 8) lassen sich mittels FISH nicht nur an Chromosomen, sondern auch an Interphasezellkernen nachweisen und können dadurch auch in kleineren Populationen von klonalen Tumorzelllinien detektiert werden. Zusätzlich ist bei ca. 5-20% der Patienten eine Chromosomenanalyse aufgrund einer Punctio sicca oder unzureichenden Anzahl an Metaphasen nicht verfügbar, so dass bei diesen Patienten eine FISH-Analyse für die häufigsten Veränderungen an CD34+ angereicherten Zellen des peripheren Blutes erfolgen kann.

Durch den Einsatz von Next-Generation-Sequencing (NGS) können in ca. 90% der MDS-Patienten wiederkehrende somatische Mutationen detektiert werden. Dabei hat die Anzahl der gefundenen Mutationen einen unabhängigen prognostischen Einfluß. Jedoch können sich diese erworbenen Mutationen auch in den hämatopoetischen Zellen offenbar gesunder älterer Personen ohne MDS finden, sind aber mit einer geringeren Mutationslast von 10-20% vertreten. Einige dieser Personen mit einer sogenannten "klonalen Hämatopoese von unbestimmten Potenzial (CHIP)" entwickeln später ein MDS. Die Anwesenheit einer MDS-assoziierten Mutation allein ist daher nicht diagnostisch für ein MDS.

Bei den am häufigsten mutierten Genen in MDS handelt es sich um SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53 und EZH2. Mutationen in TP53 sind generell bei MDS mit einer aggressiven Erkrankung verbunden und bei Patienten mit MDS mit del(5q) mit einem schlechteren Ansprechen auf Lenalidomid assoziiert. Da Mutationen in SF3B1 mit der Anwesenheit von Ringsideroblasten assoziiert sind, wird nach der WHO 2016 eine Diagnose MDS-RS bei Vorliegen einer Mutation in SF3B1 gestellt, wenn 5% Ringsideroblasten vorliegen, während bei fehlendem Nachweis einer SF3B1-Mutation weiterhin 15% Ringsideroblasten notwendig sind. Die Bestimmung von TP53, ASXL1, RUNX1 und EZH2 bei niedrig- und intermediär-Risikopatienten ist aus prognostischen Gründen obligat.


Molekulargenetische Veränderungen bei Patienten mit MDS


Literatur

Arber DA et al., 2016 Blood, 127(20):2391 / Gangat N et al, 2016 Am J Hematol, 91(1):76 / Ganguly BB et al, 2016 Mutat Res Rev Mutat Res, 769:47/ Braulke F et al, 2015 Haematologica, 100(2):205 / www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/