Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine klonale hämatopoetische Neoplasie mit überlappenden Eigenschaften der myeloproliferativen Neoplasien und der myelodysplastischen Syndrome. Daher ist die CMML auch klinisch, morphologisch und hämatologisch sehr heterogen. So ähnelt ein Teil der CMML-Fälle einer MPN (hohe Leukozytenwerte ≥13x109/L, Hepatosplenomegalie) und ein anderer Teil erinnert eher an MDS (niedrige Leukozytenwerte <13x109/L, keine Splenomegalie und markantere Dysplasie). Die Diagnose einer CMML erfordert eine persistierende Monozytose <1x109/L im peripheren Blut sowie einen Monozytenanteil von ≥10% der Leukozytenzahl. Es können Blasten und Promonozyten anwesend sein, die jedoch <20% im Blut und Knochenmark betragen. Der Blastenanteil hat aber einen prognostischen Stellenwert und führt zu einer Blasten-basierten Einteilung der CMML in drei Gruppen: CMML-0 für Fälle mit <2% Blasten im peripheren Blut und <5% Blasten im Knochenmark, CMML-1 für Fälle mit 2-4% Blasten im peripheren Blut und/oder 5-9% Blasten im Knochemark und CMML-2 für Fälle mit 5-19% Blasten im peripheren Blut, 10-19% Blasten im Knochenmark und/oder Nachweis von Auerstäbchen. Bevor die Diagnose CMML gestellt werden kann, sollte zunächst ein BCR/ABL1-Fusionsgen ausgeschlossen sein. Weiterhin sollte kein Hinweis gemäß WHO auf PMF, PV oder ET bzw. kein PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement bei Fällen mit Eosinophilie vorliegen.

Zytogenetische Veränderungen findet man in 20-40% der CMML-Patienten, wobei jedoch keine spezifisch für eine CMML ist. Die häufigsten sind eine Trisomie 8, Monosomie 7/Deletion 7q sowie strukturelle Veränderungen in 12p. Anhand des zytogenetischen Ergebnisses lassen sich drei Risikogruppen definieren: Hoch (komplexer und monosomaler Karyotyp), intermediär (alle Veränderungen, die nicht hoch- oder niedrig-Risiko sind), niedrig (normal, -Y allein, der(3q) allein).

Neben den o.g. zytogenetischen Veränderungen findet man in >90% der CMML-Patienten molekulargenetische Veränderungen. Die häufigsten Mutationen sind dabei in TET2 (ca. 60%), SRSF2 (ca. 50%), ASXL1 (ca. 40%) und KRAS/NRAS (ca. 30%). Dabei scheinen Mutationen in TET2 und SRSF2 stark mit der Diagnose einer CMML assoziiert zu sein. TET2-Mutationen haben keinen unabhängigen prognostischen Einfluß auf das Gesamtüberleben oder das Leukämie-freie Überleben. Bei jüngeren CMML-Patienten (<65 Jahre) und in Abwesenheit einer ASXL1-Mutation sind sie jedoch mit einem Ansprechen auf 5-Azacitidin und Decitabin assoziiert. Mutationen in SRSF2 sind mit einem erhöhten Alter, weniger ausgeprägter Anämie und einem diploiden Karyotyp beschrieben und haben ebenfalls keinen unabhängigen prognostischen Einfluß auf Gesamt- und Leukämie-freies Überleben. Mutationen in ASXL1 hingegen stellen einen unabhängigen ungünstigen Prgonosefaktor das Gesamtüberleben betreffend dar.  Mutationen in KRAS/NRAS sind eher mit einem MPN-ähnlichen Phänotyp assoziiert und sind in einigen Studien mit einem ungünstigen Verlauf beschrieben. Etwa 10-20% der CMML Patienten zeigen Mutationen im CBL-Gen und ca. 15% der CMML-Patienten Mutationen im RUNX1-Gen. Diese Patienten scheinen ein erhöhtes Risiko einer AML-Transformation zu haben. Weitere Mutationen finden sich in SF3B1 (ca. 10%), vor allem bei CMML-Patienten mit Ringsideroblasten, U2AF1 (ca.10%), JAK2 V617F (ca. 10-15%), SETBP1 (ca. 10%) und EZH2 (ca. 5%).


Literatur

Arber DA et al., 2016 Blood, 127(20):2391 / Geyer JT et al., 2016 Int J Lab Hematol, doi: 10.1111/ijlh.12509 / Patnaik M et al., 2016, Am J Hematol, 91(6):631 / Patnaik M et al., 2016 Blood Cancer J, 6(2): e393