Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Mastozytose [D47.0], [C96.2], [C94.3]

OMIM-Nummer: 154800164920 (KIT), 612839 (TET2), 612990 (ASXL1), 156360 (CBL), 151385 (RUNX1)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Mastozytosen sind selten und stellen eine heterogene Gruppe mit einer Ansammlung klonaler Mastzellen in einem oder mehreren Organen dar. Meist ist die Erkrankung erworben, aber es sind auch familiäre Fälle beschrieben. Mastozytosen können sowohl Kinder als auch Erwachsene betreffen. Bei den meisten pädiatrischen Patienten ist die Erkrankung auf die Haut mit unterschiedlichen Läsionen begrenzt, wird als kutane Mastozytose (CM) bezeichnet und hat eine Tendenz zum spontanen Regress. Bei den meisten erwachsenen Patienten hingegen handelt es sich um eine systemische Mastozytose (SM) unter Involvierung des Knochenmarks.

Die WHO-Klassifikation unterscheidet:

1. Kutane Mastozytose (CM)

2. Systemische Mastozytose

a. Indolente systemische Mastozytose (ISM)

b. "Smoldering" systemische Mastozytose (SSM)

c. Systemische Mastozytose, assoziiert mit hämatologischer Neoplasie (SM-AHN)

d. Aggressive systemische Mastozytose (ASM)

e. Mastzellleukämie (MCL)

3. Mastzellsarkom

 

Bei den meisten Patienten wird eine indolente systemische Mastozytose (ISM) diagnostiziert. Aggressivere Untergruppen wie aggressive SM (ASM) und Mastzellleukämie (MCL) sind selten. Etwa 5-20% der Patienten mit SM zeigen oder entwickeln eine SM, assoziiert mit hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), welche die zweithäufigste Form einer Sm darstellt.

Die klinische Diagnose SM erfordert entweder ein Hauptkriterium, wie den Nachweis von Mastzellinfiltraten (› 15 Mastzellen) im Knochenmark und/oder anderen extrakutanen Organen und zusätzlich ein Nebenkriterium oder drei Nebenkriterien, wie 1. Nachweis atypischer Mastzellen im befallenen Gewebe, 2. Nachweis einer aktivierenden Punktmutation in Codon 816 des KIT-Gens im Knochenmark, Blut oder einem anderen extrakutanen Organ, 3. Nachweis einer CD2 und/oder CD25 Expression auf den neoplastischen Mastzellen, 4. persitierende Serumtryptaselevel > 20ng/ml.

Zu den molekulargenetisch-diagnostischen Kriterien der SM gehört der Nachweis einer Mutation in Exon 17 des KIT-Gens (D816).  Die KIT D816V-Mutation wird als Treibermutation bei SM erachtet, kann aber allein nicht die verschiedenen klinischen Manifestationen der Erkrankung erklären. Bei erwachsenen Patienten findet sich sich die KIT D816V-Mutation in >80% der Fälle. Dabei variieren die exakten Werte zwischen den SM-Subtypen. Gerade bei der ISM ist der Anteil der neoplastischen Mastzellen im Knochenmark sehr gering, weshalb sehr sensitive Techniken wie Droplet Digital PCR (ddPCR) zum Nachweis der KIT D816V-Mutation zum Einsatz kommen sollten. Zusätzlich können, wenn auch selten, andere Mutationen in KIT bei SM-Patienten vorkommen, so dass bei negativem Ergebnis für die KIT D816V-Mutation ein Nachweis auf weitere KIT Mutationen erfolgen kann. So wird beispielsweise auch bei Kindern in etwa 75% der Fälle eine KIT-Mutation in einer Hautbiopsie nachgewiesen, wobei nur etwa 1/3 die KIT D816V-Mutation ausmacht. KIT D816V/H/Y/N-Mutationen induzieren eine Resistenz gegenüber Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib, Nilotinib und Dasatinib, da die Mutationen zu einer aktiven Konformation des durch KIT kodierten Rezeptors führen.

In den letzten Jahren konnten eine Reihe nicht-KIT-Mutationen nachgewiesen werden, die den SM-Phänotyp modifizieren und/oder zur Krankheitsprogression beitragen können. Mutationen in TET2 finden sich in etwa 29% der SM-Fälle (15% ISM, 40% ASM, 35% SM-AHN), wobei in 50% dieser Patienten die TET2-Mutation mit einer KIT D816V-Mutation kosegregiert und dessen onkogenes Potential erhöhen kann.  Mutationen in TET2 sind mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. In 17% der SM-Patienten finden sich Mutationen in ASXL1 sowie in 11% der SM-Patienten Mutationen in CBL. Dabei ist die Mutationlast von SM-AHN über ASM zu ISM abnehmend. Bei einer fortgeschrittenen SM sind Mutationen in ASXL1, CBL und RUNX1 mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert unabhängig vom Alter und WHO-Subtyp.


Literatur

Arber DA et al., 2016 Blood, 127(20):2391 / Pardanani AD et al., 2016 Am J Hematol, doi: 10.1002/ajh.24426 / Arock M et al., 2015 Leukemia, 29, 1223 / Pardanani AD et al.,2015 Br J Haematol, doi: 10.1111/bjh.13865 / Chatterjee A et al., 2015 Oncotarget, 30;6(21):18250