Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 27.05.2016

Primäre Myelofibrose (PMF) [D47.4]

OMIM-Nummer: 254450, 612990 (ASXL1), 109091 (CALR), 301573 (EZH2), 147700 (IDH1), 147650 (IDH2), 147796 (JAK2), 159530 (MPL), 600813 (SRSF2), 612839 (TET2)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die PMF gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (s. MPN), bei der vor allem eine Proliferation der Megakaryozyten und der Granulozyten im Knochenmark vorherrscht (Inzidenz 0,5 - 1,5:100.000/Jahr, Altersgipfel 60-70 Jahre). Bei V.a. PMF sollte zunächst eine PV, ET, CML oder andere myeloproliferative Neoplasie ausgeschlossen werden. Der Nachweis der JAK2-V617F-Mutation - die in 50% der PMF-Fälle gefunden wird - oder anderer klonaler Marker gehört zu den diagnostischen Kriterien der PMF. Die Mutation führt zu einer dysregulierten Kinaseaktiviät.

In ca. 1% der Fälle können die Mutationen W515L, K oder A im MPL-Gen (Myeloproliferatives-Leukämie-Virus-Onkogen) nachgewiesen werden, welches für den Thrombopoetin-Rezeptor kodiert. Die Mutationen führen zu einem Aminosäureaustausch von Tryptophan nach Leucin (W515L), Lysin (W515K) oder Alanin (W515A) und somit zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signalweges. Eine weitere Mutation (MPL-S505N) wurde im Zusammenhang mit familiärer ET beschrieben. Es sind auch andere, seltenere MPL-Varianten (A506T, A519T, L510P) beschrieben, deren klinische Relevanz bislang aber unklar ist.

Weitere ca. 75% der Fälle, die keine Mutationen im JAK2- bzw. MPL-Gen aufweisen, zeigen Mutationen im CALR-Gen. Dabei handelt es sich um verschiedene somatische Deletions- bzw. Insertionsmutationen in Exon 9, die zu einem Frameshift und somit zu einem spezifischen, alternativen Leserahmen führen. CALR codiert für ein endoplasmatisches Retikulum Ca2+-bindendes Chaperon. Bei PMF korrelieren CALR-Mutationen mit einem jüngeren Alter, höheren Thrombozytenzahlen und dem verminderten Auftreten von Anämien, Leukozytose und Spliceosome-Mutationen.  Patienten mit Mutationen in CALR gehören der niedrig-Risiko-Gruppe an verglichen mit Patienten mit Mutationen im JAK2- oder MPL-Gen oder triple-negativen Patienten.

Finden sich jedoch Mutationen im ASXL1-Gen, wird die gute Prognose der CALR-Mutation in eine schlechte Prognose geführt, mit der schlechtesten Prognose bei CALR-umutierten/ASXL1-mutierten Patienten. 

Allgemein konnte gezeigt werden, dass PMF-Patienten mit Mutationen in einem dieser fünf Gene - ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2 - eine IPSS/DIPSS-plus unabhängige hoch-molekular Risikogruppe mit einem kürzeren Gesamtüberleben und höherem AML-Risiko darstellen als PMF-Patienten ohne Mutationen in diesen Genen.

Zum Zeitpunkt der Diagnose sind zytogenetische Veränderungen bei ca. 30% der Patienten nachweisbar. Das Vorliegen einer del(13)(q12q22) oder einer der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3) ist stark mit einer PMF assoziiert, aber nicht pathognomonisch für eine PMF. Weitere Merkmale: Del. im langen Arm von Chr. 20, partielle Trisomien vom langen Arm von Chr. 1, Trisomie 8 und 9.