Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Essentielle Thrombozythämie (ET) [D47.3]

OMIM-Nummer: 187950, 147796 (JAK2)159530 (MPL), 109091 (CALR) , 605093 (SH2B3)612839 (TET2)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Essentielle Thrombozythämie (ET) gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (s. MPN) und ist eine hämatopoetische Stammzellerkrankung charakterisiert durch eine klonale oder polyklonale Expansion der Thrombozytopoese und Thrombozytose (>450.000/µL). Dabei findet sich eine erhöhte Anzahl großer, stark gelappter Megakaryozyten im Knochenmark. Die Inzidenz wird mit 0,6 - 2,5/100.000/Jahr angegeben, die Erkrankung tritt meist im Alter von 50-60 Jahren auf. Typische Krankheitskomplikationen sind Thrombosen und Blutungen.  Etwa <4% der Patienten zeigen einen Übergang in eine sekundäre Myelofribose und <2% in eine AML. 2016 erfolgt eine Revision der WHO-Kriterien für ET. Für die Diagnose einer ET müssen alle vier Hauptkriterien oder die ersten drei Hauptkriterien und ein Nebenkriterium erfüllt sein.

 

WHO-Kriterien für ET
Hauptkriterien
1. Thrombozytenzahl > 450.000/µL
2. Knochenmarkbiopsie: Proliferation hauptsächlich der Megakaryozytenlinie mit erhöhten Zahlen vergrößerter reifer Megakaryozyten mit stark gelappten Zellkernen; keine signifikante Erhöhung oder Linksverschiebung der neutrophilen Granulopoese oder Erythropoese und sehr selten geringe (Grad 1) Faserbildung
3. keine zutreffenden WHO-Kriterien für BCR-ABL1+ CML, PV, PMF, MDS oder andere myeloide Neoplasie
4. Anwesenheit einer JAK2, CALR oder MPL Mutation
Nebenkriterium
Anwesenheit eines klonalen Markers oder Fehlen von Beweisen für eine reaktive Thrombozytose

 

Zu den molekulargenetisch-diagnostischen Kriterien der ET gehört eine Mutation in Exon 14 des JAK2-Gens (V617F), die in etwa 60-65% der ET-Patienten nachgewiesen werden kann. Das entstehende Protein verfügt über eine gesteigerte Tyrosinkinase-Aktivität. Die Janus-Kinase 2 ist bei Gesunden essentiell für die Blutbildung. Über sie führen Zytokine wie Erythropoetin, Thrombopoetin oder G-CSF zu einer Aktivierung der STAT-Moleküle in der Zelle und zu einer Proliferation hämatopoetischer Zellen. Eine Mutation in JAK2 führt zu einer Liganden-unabhängigen, konstitutiven Signaltransduktion. Hierdurch kommt es zu einer unkontrollierten Proliferation von Blutzellen. Generell zeigen Patienten mit dieser Mutation meist ein höheres Alter, höhere Hämoglobin- und Leukozytenwerte und geringere Thrombozytenwerte.

In ca. 5% der ET-Patienten können die Mutationen in Exon 10 des MPL-Gens, die hauptsächlich die Aminosäure W515 betreffen, nachgewiesen werden. Das MPL-Gen kodiert für den Thrombopoietin-Rezeptor, welcher vor allem für die Proliferation von Megakaryozyten wichtig ist und über Thrombopoietin (TPO) aktiviert wird. Dadurch kommt es zu einer Stimulation des JAK/STAT-Signalweges.  Die häufigsten Mutationen an MPL-W515 führen zu einem Aminosäureaustausch von Tryptophan nach Leucin (W515L), Lysin (W515K) oder Alanin (W515A) und somit zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signalweges. Eine weitere Mutation (MPL-S505N) wurde neben sporadischen Fällen auch im Zusammenhang mit familiärer ET beschrieben. Es sind auch andere, seltenere MPL-Varianten (A506T, A519T, L510P) beschrieben, deren klinische Relevanz bislang aber unklar ist. ET-Patienten mit MPL-Mutation zeigen meist höhere Thrombozyten- und Erythropoetinwerte, geringeres Hämoglobin und Knochenmarkzellularität sowie fortgeschrittenes Alter. Verglichen mit JAK2 V617F-mutierten ET-Patienten besteht bei Patienten mit MPL-Mutation ein höheres Risiko für thrombotische Komplikationen.

Weitere ca. 20-25% der ET-Patienten tragen Mutationen in Exon 9 des CALR-Gens. Dabei handelt es sich um verschiedene somatische Deletions- bzw. Insertionsmutationen, die zu einem Frameshift und somit zu einem spezifischen, alternativen Leserahmen führen. Man unterscheidet dabei vorrangig Typ 1- (52 bp-Deletion, p.(L367fs*46)) bzw. Typ 1-ähnliche Mutationen und Typ 2- (5 bp-Insertion, p.(K385fs*47)) bzw. Typ 2-ähnliche Mutationen in CALR, wobei in ET Typ 2- bzw. Typ 2-ähnliche Mutationen mit signifikant höheren Thrombozytenwerten assoziiert sind. CALR codiert für ein Ca2+-bindendes Chaperon des endoplasmatischen Retikulums. ET-Patienten mit CALR-Mutationen sind im Vergleich zu JAK2-V617F- bzw. MPL-mutationspositiven ET-Patienten jünger, haben eine deutlich erhöhte Thrombozytenzahl, niedrigeres Hämoglobin, verminderte Leukozytenzahlen sowie ein geringeres Thromboserisiko. In JAK2-, CALR- oder MPL-mutierten Patienten kann die Mutationslast hilfreich zur Klärung der spezifischen Diagnose sein. So ist z.B. eine 40% JAK2-Mutationslast unüblich für eine ET und deutet eher auf eine maskierte PV oder präfibrotische /frühe PMF hin.

ET-Patienten, die keine Mutation in JAK2, MPL oder CALR aufweisen, werden als triple-negativ bezeichnet. In Einzelfällen kann bei diesen Patienten eine SH2B3-Mutation nachgewiesen werden. SH2B3 spielt eine entscheidene Rolle in der Hämatopoese durch negative Regulation der JAK2 Aktivierung. Die häufigsten Mutationen finden sich in Exon 2 des SH2B3-Gens, gefolgt von Exon 8.

Etwa 5% der ET-Patienten zeigen eine Mutation in TET2, welche bereits vor einer JAK2-Mutation auftreten oder ihr nachfolgen kann.

Zum Zeitpunkt der Diagnose sind zytogenetische Veränderungen bei ca. 5-10% der Patienten mit ET detektiertbar. Zu den beobachteten, aber nicht beständigen Veränderungen gehören Trisomie 8, Deletionen im langen Arm von Chr. 20 und Deletionen im kurzen Arm von Chr. 9.


Literatur

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