Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Polyzythämia vera (PV) [D45]

OMIM-Nummer: 263300147796 (JAK2), 605093 (SH2B3), 612990 (ASXL1), 601573 (EZH2), 612839 (TET2)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Polyzythämia vera (PV) gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (s. MPN) und ist eine hämatopoetische Stammzellerkrankung charakterisiert durch eine klonale Expansion mit Betonung der Erythropoese. Die Inzidenz erhöht sich mit zunehmendem Alter und variiert von 8-10 Fälle/1.100.000/Jahr in Europa und Nordamerika. Der Krankheitsverlauf ist durch das deutlich gesteigerte Risko für potenziell lebensbedrohliche arterielle und venöse thromboembolische Komplikationen gekennzeichnet. Hauptrisikofaktoren für Gefäßkomplikationen sind höheres Lebensalter und eine bereits stattgehabte Thrombose. Verwandte ersten Grades haben ein fünf- bis siebenfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer MPN. Klinisch ist die PV durch zwei Phasen bestimmt. Initial findet sich eine chronische proliferative Phase mit erhöhter Erythrozytenproduktion und Erythrozytenmasse, die bis zu 20 Jahre bestehen kann. Darauf folgt eine progrediente Spätphase mit zunehmender Zytopenie, sekundären Myelofibrosen, extramedullärer Blutbildung und Splenomegalie. Etwa 10% der Patienten zeigen einen Übergang in ein MDS oder eine AML. Gerade in der frühen Phase der PV kann eine Abgrenzung zur ET oder PMF schwierig sein. Daher erfolgt 2016 eine Revision der WHO-Kriterien für PV. Für die Diagnose einer PV müssen alle drei Hauptkriterien oder die ersten beiden Hauptkriterien und das Nebenkriterium erfüllt sein.

 

WHO-Kriterien für PV
Hauptkriterien
1. Hämoglobin >16,5 g/dL bei Männern, >16,0 g/dL bei Frauen oder Hämatokrit >49% bei Männern, >48% bei Frauen oder erhöhte Erythrozytenmasse (RCM): >25% über Normalbereich
2. Trilineäre Hyperzellularität mit gesteigerter Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese mit pleomorphen Megakaryozyten im Knochenmark
3. Nachweis einer JAK2 V617F-Mutation oder einer JAK2 Exon 12-Mutation
Nebenkriterium
Niedriger Erythropoetin-Spiegel

 

Der genaue Pathomechanismus der PV ist noch nicht bekannt. Jedoch zeigen >95% der Patienten mit PV eine Mutation in Exon 14 des JAK2-Gens (V617F) und etwa 80% der JAK2 V617F-negativen PV-Patienten eine Mutation in Exon 12 des JAK2-Gens. Das entstehende Protein verfügt über eine gesteigerte Tyrosinkinase-Aktivität. Die Janus-Kinase 2 ist bei Gesunden essentiell für die Blutbildung. Über sie führen Zytokine wie Erythropoetin, Thrombopoetin oder G-CSF zu einer Aktivierung der STAT-Moleküle in der Zelle und zu einer Proliferation hämatopoetischer Zellen. Eine Mutation in JAK2 führt zu einer Liganden-unabhängigen, konstitutiven Signaltransduktion. Hierdurch kommt es zu einer unkontrollierten Proliferation von Blutzellen. Eine hohe JAK2 V617F-Mutationslast ist mit Pruritus und einer fibrotischen Transformation assoziiert. Generell zeigen Patienten mit dieser Mutation meist ein höheres Alter, höhere Hämoglobinwerte, Leukozytose und geringere Thrombozytenwerte. Patienten mit einer JAK2 Exon 12-Mutation haben eher eine prädominante erythroide Myelofibrose, niedrige Erythropoetin-Level und ein jüngeres Alter bei Diagnosestellung.

Nur wenige Patienten zeigen eine Mutation im MPL-Gen oder CALR-Gen.

In Einzelfällen kann auch eine SH2B3-Mutation nachgewiesen werden. SH2B3 spielt eine entscheidene Rolle in der Hämatopoese durch negative Regulation der JAK2 Aktivierung. Die häufigsten Mutationen finden sich in Exon 2 des SH2B3-Gens, gefolgt von Exon 8.

Etwa 3% der PV-Patienten können Mutationen in EZH2 aufweisen, weniger als 7% der PV-Patienten zeigen eine Mutation in ASXL1  und etwa 14% aller MPN haben eine Mutation im TET2-Gen. EZH2-, ASXL1- und TET2-Mutationen können bereits vor einer JAK2-Mutation auftreten oder ihr nachfolgen.

Ein weiterer Marker ist die Überexpression des PRV1-Gens, die bei etwa 80% der PV-Patienten nachweisbar ist. Sie korreliert mit dem Auftreten von erhöhten Erythropoeitinunabhängigen, erythroiden Kolonien (EEC) und ist hilfreich bei der Diskriminierung von PV und ET zu sekundärer Erythrozytose und Thrombozytose. Vermutlich nutzen JAK2 und PRV1 den gleichen Signalweg.

Bei ca. 20% der Patienten sind bei Diagnosestellung bereits zytogenetische Veränderungen nachweisbar (v.a. Trisomie 8 und 9, Deletionen im langen Arm von Chr. 20 und 13 bzw. im kurzen Arm von Chr. 9). Die Veränderungen sind progredient und werden in 80-90% der Fälle mit post-PV-Myelofibrose beobachtet.