Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Ursächlich für die ALL ist eine Neoplasie der Lymphoblasten. Man unterscheidet zwischen B-ALL (ca. 75-85% der Fälle) und T-ALL (ca. 15-25% der Fälle). 75% der ALL-Fälle treten bei Kindern unter 6 Jahren auf, die Inzidenz beträgt 1 - 4,75:100.000/Jahr.

Die Klassifikation der ALL basiert primär auf dem Immunphänotyp der Blasten, wobei die Expression unterschiedlicher Antigene an der Oberfläche bzw. im Zytoplasma der Blasten bestimmt wird. Die B-ALL wird je nach Differenzierungsgrad als pro-B, common-, prä-B und reifzellige B-ALL klassifiziert, während die T-ALL mit den Differenzierungsgraden early, thymische und reifzellige T-ALL benannt wird. In der Mehrzahl der B-ALL-Fälle werden zytogenetische Veränderungen beobachtet, welche die Zuordnung zu einer bestimmten klinischen Subgruppe mit eindeutigem Phänotyp und prognostischen Eigenschaften zulässt.

Eine B-ALL mit Translokation t(9;22)(q34;q11.2) findet sich in ca. 25% der betroffenen Erwachsenen und in 2-4% der Kinder. Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen hat diese Form der ALL die schlechteste Prognose aller ALL-Entitäten. Die Analyse des BCR-ABL1-Fusionstranskripts mittels qRT-PCR spielt für das Therapie-Monitoring eine wichtige Rolle und gilt hierfür als die derzeit sensitivste Methode. Der Nachweis des BCR-ABL1-Fusionstranskripts dient darüber hinaus als Indikation für eine Therapie mit Imatinib bzw. anderen Tyrosinkinaseinhibitoren. Im Krankheitsverlauf erworbene Mutationen im ABL1-Anteil des BCR-ABL1-Fusionsgens können allerdings zur Imatinib-Resistenz führen, die durch eine DNA-Sequenzanalyse des ABL1-Gens detektiert werden können (s. unter CML).

Eine B-ALL mit Translokation t(v;11q23) ist die häufigste Leukämieform bei Kleinkindern unter 1 Jahr. Sie findet sich allerdings auch bei älteren Kindern und Erwachsenen. Die Region 11q23 enthält das MLL-Gen, welches mit verschiedenen Translokationspartnern fusioniert (z.B. AF4 auf Chromosom 4q21, ENL auf 19p13 oder AF9 auf 9p22). Vor allem die t(4;11) zeigt eine ungünstige Prognose. Diese Leukämien sind häufig mit einer Überexpression von FLT3 assoziiert.

Eine B-ALL mit Translokation t(12;21)(p13;q22) findet sich in ca. 25% der Kinder mit ALL und tritt selten bei Erwachsenen auf. Sie ist mit einer günstigen Prognose assoziiert. Das dabei entstandene ETV6-RUNX1-Fusionstranskript kann ebenfalls mittels qRT-PCR nachgewiesen werden.

B-ALL mit Hyperdiploidie findet sich in ca. 25% der Kinder mit ALL und ist selten bei Erwachsenen. Sie zeigt Zugewinne von Chromosomen (vor allem 21, X, 14 und 4) ohne strukturelle Veränderungen. Allgemein ist sie mit einer günstigen Prognose assoziiert.

B-ALL mit Hypodiploidie findet sich in ca. 5% aller ALL-Fälle. Alle Patienten haben einen Verlust von einem oder mehreren Chromosomen. Zusätzlich können strukturelle Veränderungen auftreten. Die hypodiploide B-ALL hat generell eine ungünstige Prognose, deren Verlauf jedoch mit der Anzahl der Chromosomen assoziiert ist. Während die B-ALL mit 44-45 Chromosomen noch die beste Prognose aufweist, zeichnet sich die mit einem fast haploiden Chromosomensatz durch die schlechteste Prognose aus.

B-ALL mit Translokation t(5;14)(q31;q32) findet sich in <1% der Fälle mit ALL.

B-ALL mit Translokation t(1;19)(q23;p13.3) und dem E2A-PBX-Fusionsgen tritt in ca. 6% der Kinder mit ALL und etwas seltener bei Erwachsenen auf und kann mit moderner und intensiver Therapie gut behandelt werden.

In ca. 50-70% der Fälle mit einer T-ALL wird ein abnormaler Karyotyp gefunden. Dies betrifft vor allem Translokationen der Regionen 14q11.2, 7q35 und 7p14-15, welche molekulargenetisch nachgewiesen werden können. Eine kryptische interstitielle Deletion an Chromosom 1p32 kann zudem zum SIL-TAL1-Fusionsgen führen. Weiterhin finden sich in ca. 50-60% der Patienten Mutationen im NOTCH1- und FBXW7-Gen, die als prognostisch günstig beschrieben sind. Mutationen im DNMT3A-Gen, IDH1-Gen und IDH2-Gen finden sich vorrangig in der frühen unreifen T-ALL des Erwachsenen und sind mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert. Weitere ca. 15% der Patienten zeigen Mutationen im RUNX1-Gen, die ebenfalls als prognostisch ungünstig gelten. Zusätzlich können vor allem bei Männern mit T-ALL Mutationen in PHF6 gefunden werden.

 

 


Chromosomale Aberrationen und klinische Untergruppen der wichtigsten ALL-Formen

Basisdiagnostik ALL (siehe Immunbiologie)

 - Differentialblutbild (Morphologie)
 - Zytochemie
 - Immunphänotypisierung


Literatur

Beldjord K et al, Blood, 12;123(24):3739 (2014) / Van Vlierberghe P et al, Blood, 4;122(1):74 (2013) / Van Vlierberghe P et al, Nat Genet, 42(4):338 (2010) / Borowitz and Chan, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 171 (2008) / Bacher and Haferlach, medizinische Genetik 20:367 (2008)